硝酸甘油（NTG）仍是当今使用的最有效的抗缺血药之一。 但在 NTG 长期使用中， 由于耐受性产生， NTG 的血流动力学效应和抗缺血效应迅速减弱， 使其长期效应有限。
怎样解释硝酸甘油的耐受性？
如何避免硝酸酯耐药性发生？
临床应用硝酸酯类都要间歇给药吗？
参考答案
怎样解释硝酸甘油的耐受性？
目前认为，有几种机制可解释这种现象。血管壁外的机制（假耐药性）包括神经体液的对抗调节机制和血管内容积膨胀。耐受性也可能是由于血管平滑肌不能将 NTG 转化成 NO（真正的血管耐受性）。在 NTG 的长期治疗中，这两种机制在抗心绞痛效应的丧失过程中起了多大程度的作用，还一直存在着争议。
NTG 造成的血压下降引起的压力反射刺激导致了各种神经体液调节。这些调节包括儿茶酚胺水平的升高和释放速度的提高，以及血浆升压素、血浆肾素活性和醛固酮水平的升高。这些改变不是 NTG 所特有，用其他血管扩张剂治疗时也可发现，神经体液刺激的程度依赖于所选的 NTG 的浓度。
经皮和静脉内 NTG 治疗伴有大量液体从血管外间隙转移到血管内。Dupuis 等观察到在连续静脉内 NTG 治疗 24 小时内，血管内容积上升了一升多。
真正的血管耐受性是由于血管组织不能对 NTG 反应。耐受性机制有四个假说：①靶酶鸟苷环化酶的失敏状态；②磷酸二酯酶活性增强，导致 cGMP 分解加快；③细胞内巯基耗竭；④NTG 生物转化障碍。
实验证据支持这些假说，特别是在未受损的器官和培养细胞里均已证明 NTG 生物转化丧失。这可能涉及一种或多种酶活性降低。耐受性可能是由于血管内巯基耗竭的观点最近受到挑战，因为耐受 NTG 的组织内巯基并未减少，而补充巯基在耐药和非耐药状态下均可增加 NTG 的反应性。
在长期治疗中，避免 NTG 耐受性的惟一方法目前仍是使用无药的间歇期。
如何避免硝酸酯耐药性发生?
随着对硝酸酯作用机制和耐药性的认识，为了发挥硝酸酯的疗效，避免发生耐药性，晚近倪廷枢综合有关文献归纳提出，目前有三种方法：
硝酸酯间歇疗法
根据硝酸酯耐药性产生的特点，间歇性治疗给患者提供无硝酸酯期。临床证实可有效地防止耐药性，具有重要的价值，已受到临床广泛重视。有人口服硝酸异山梨醇酯每日 2～3 次较 4 次疗效为佳，这与无药间期较长有关。有多中心试验对 214 例于上、下午各给单硝酸异山梨醇酯或安慰剂观察，在 3 周期间较大剂量组的心绞痛发作次数减少，而且由半夜到早 8 时硝酸酯组较对照组的心绞痛无加重。Parker 等报道，连续静滴 NTG 治疗心衰患者，在 48 小时产生耐药性，而间歇静滴时则能继续维持血流动力学作用。
提供硫氢基供体
有实验表明，缺乏硫氢基是体外和体内硝酸酯产生耐药性的机制。有些报道使用硫氢基供体如 N-乙酰半胱氨酸与硝酸酯联用以防止或逆转耐药性的发生。这种方法虽然能部分地恢复硝酸酯的反应，但需要很大剂量的 N-乙酰半胱氨酸，故缺乏临床实用价值。目前，寻找更好的硫氢基供体尚未成功。
合用其他血管扩张剂
为了对抗硝酸酯疗法引起的神经激素反射调节和血浆容量扩张，有报道与 ACEI 或利尿剂合用获得不同程度的成功。Mehra 等最近报道，在慢性心衰患者，已用卡托普利（50～150 mg/d）治疗者，再给硝酸异山梨醇酯每 6 小时一次，其血流动力学改善则持续存在。VHeFT 试验表明，合用肼苯哒嗪和硝酸异山梨醇酯使慢性心衰的病死率减低。
临床应用硝酸酯类都要间歇给药吗?
目前，硝酸酯类已广泛用于冠心病、严重高血压和充血性心衰，尤其在抗心绞痛治疗中。因应用硝酸酯类安全、有效、副作用少，且与其他抗心绞痛药物如钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂有协同作用。此药还可用于心动过缓、房室传导阻滞、阻塞性肺病、糖尿病和心力衰竭患者，况且钙离子通道阻滞剂和β受体阻滞剂均不宜用于心衰患者。因此，临床医生一直不放弃硝酸酯类。
但是，最近研究证明，不论以何种方式连续应用硝酸酯类，均可产生早期耐药性（作用减弱）。而有人采用双盲对照法研究间断（早 8 时敷贴，晚 8 时拿掉）硝酸甘油贴膏与安慰剂的效果，结果证明间断用贴膏不易产生耐药性，连续敷用 29 天后仍有效。在经皮硝酸甘油间断期间，绝大多数患者情况良好，仅少部分患者非劳力性心绞痛发生增多，但舌下 TNG 有效。德国的研究证明，用大剂量持续释放的硝酸异山梨酯（消心痛），每 12 小时一次或每日 2 次诱发耐药性；而每日 1 次则不诱发耐药性。
进一步研究证明，早 8 时和下午 2 时每日 2 次用药，2 周仍无明显耐药性。可见在用硝酸酯类时，注意安排一个无硝酸酯间期是非常重要的。并有研究证明，心肌缺血活动的高潮是在睡醒后的清晨，故安排无硝酸酯间期时间最好避开这一时刻。现在已有许多研究证实无硝酸甘油间期可防止耐药性和恢复血管反应。但这一时期应多长时间为佳尚未确定，而可能为 8～12 小时。
值得提出，因硝酸酯耐药性个体差异较大，有人认为对于自发和变异型心绞痛患者应一开始就采用连续硝酸酯治疗，若效果不满意才改用间歇治疗。对具有固定心绞痛阈的劳力性稳定型心绞痛患者，可先用间歇治疗，若无效可改用连续治疗。根据作者自己临床体会，有些病情较重的患者本身就不允许出现用药间歇期。亦有人主张，若患者在硝酸酯的连续治疗中病情稳定，毋需改为间歇治疗。
答案摘自协和出版《心脏内科主治医生 922 问》
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