AACR：低剂量阿扎胞苷和地西他滨可诱使肿瘤细胞重编程

芝加哥讯——通过细胞培养实验，约翰.霍普金斯凯莫癌症中心给两种药物赋予了新生，过去认为这两种抗癌药物毒性太大。阿扎胞苷(AZA)和丁西他滨(DAC)，都是表观基因药物，可纠正导致细胞癌变的DNA修饰。研究人员发现上述药物以一组数量较少但高危的具有自我更新的细胞为靶，通常是肿瘤干细胞，这些细胞可逃避大多数抗癌药物的作用、从而导致肿瘤复发和扩散。

刊登在2012年03月16日《Cancer Cell》杂志的研究报告中，约翰霍普金斯研究小组成员指出，他们的研究提供的证据表明，低剂量的上述药物可引起乳腺癌、肺癌和结肠癌细胞抗肿瘤反应。他们将在2012年4月1日美国中部时间中午1点在毗邻麦考密克会展中心的君悦饭店会议中心10 A / B / C演播室中举行的“勇敢地面对癌症”新闻发布会中讨论他们的研究工作。传统的化疗药物通过损伤细胞生理机制和DNA，无差别地对包括癌细胞的快速分裂细胞发挥毒性作用和杀伤作用。“相反，低剂量阿扎胞苷(AZA)和丁西他滨(DAC)可能重新激活阻止癌细胞生长的基因，而不是导致即时的细胞杀灭或DNA损伤。”Stephen Baylin博士说。Stephen Baylin博士是巴尔的摩约翰斯霍普金斯凯莫癌症中心副主任、路德维希肿瘤学教授。

研究人员指出，许多癌症专家们在治疗常见癌症中已经放弃了使用AZA和DAC，因为标准高剂量的AZA和DAC对正常细胞毒性明显，而且总体上少有研究显示它们对癌症​​有效。Baylin和他的同事们是在发现两药在低剂量时显示对骨髓增生异常综合征（MDS ）患者有获益后决定重新评估上述药物的。约翰霍普金斯大学的研究人员还在一组为数不多的晚期肺癌患者的测试中发现低剂量的AZA和DAC的治疗获益。“这与我们通常在癌症研究中做研究的方式相反。” Baylin说。他指出，“通常情况下，我们的研究在实验室开始、然后进一步进行临床试验。在本项研究中，我们先看到临床研究的结果，这些结果再促使我们回到实验室找出如何推进临床的治疗。”

Baylin的研究团队用白血病、乳腺癌和其他恶性肿瘤的细胞株和人体恶性肿瘤样本进行研究，剂量采用可能对癌症的有效的最低剂量。概括来说，实验人员研究了六个白血病细胞株、七个人体白血病患者病理样本，三个乳腺癌细胞株和七个乳腺癌病理样本（包括四个肺转移患者的样本），一个肺癌细胞株和一个直肠癌细胞株。研究者对细胞株和人体肿瘤标本细胞培养3日后，使用低剂量AZA和DAC处理，经药物处理后继续培养上述细胞一周。他们最后将药物处理后的细胞株及肿瘤标本移植到小鼠体内并观察，发现药物的抗肿瘤效应延续了20周。这种延续的效应与在临床观察到一些MDS患者在停药后较长的时间后仍有抗肿瘤效应的结果是一致的。

低剂量AZA和DAC治疗可逆转包括控制细胞周期、细胞修复、细胞成熟、细胞分化、免疫细胞相互作用和细胞死亡的多种癌细胞基因途径，各种肿瘤细胞的效应各异，但科学家们普遍地观察到了癌细胞转化为更正常的状态并最终死亡。这些结果部分是DNA表观遗传环境或化学环境改变导致的。Baylin指出表观遗传变化在打开某些特定基因的同时关闭了另一些基因。

该研究组还检测了AZA和DAC对一类被认为促进肿瘤生长、抗拒标准治疗手段的转移性乳腺癌细胞的作用。转移性癌细胞研究很难在标准实验肿瘤模型进行，因为它们趋于从原发肿瘤脱落并随血液和淋巴液循环移行。研究组重建了这些转移性肿瘤干细胞的环境并使它们以浮珠的形式生长。Baylin和他的团队正在进行一系列的研究，重点考察这些药物确切的效应机制。“我们的研究结果与最近的临床试验证据相符，表明药物缩小肿瘤的速度随着时间的推移越来越慢，因为修复了细胞内改变了的机制、基因恢复正常功能，这些细胞可能最终死亡”，Baylin说。

去年年底的美国癌症研究协会杂志Cancer Discovery刊登的由约翰霍普金斯大学的查尔斯·鲁丁博士领导的肺癌的临床试验结果还表明，这些药物使肿瘤对标准抗癌药物治疗更为敏感。研究人员表示，这意味着该药物可能成为综合治疗方法的一部分、而不是一个独立的治疗，和患有具特定的表观遗传和基因特点的癌症患者的个性化治疗方法的一部分。美国FDA已批准低剂量的上述两药用于治疗MDS和慢性粒细胞白血病。乳腺癌和肺癌的临床研究已经在进展期患者中开始，有关结肠癌的临床研究也在计划中。