背景：KRAS突变被认为是对结直肠癌(CRC)EGFR靶向治疗抵抗的一个重要临床预测指标。致癌基因RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的激活介导的调节不依赖生长因子受体通路。我们假设用抑制MEK信号通路可以治疗对西妥昔单抗抵抗的KRAS突变型结直肠癌。一个I期临床试验(NCT01287130)决定去测定联合应用和西妥昔单抗的耐受性和药代动力学模型，使用扩大队列在KRAS突变型结直肠癌中用最大耐受剂量去评估抗肿瘤活性。
方法：在剂量增加试验中，进展期肿瘤病人接受固定剂量的西妥昔单抗和剂量逐渐增加的每组3-6人。在扩大队列中，14个KRAS突变性结直肠癌病人达到最大耐受剂量水平。
结果：15个病人（9男6女），平均年龄60（41-73）岁在剂量增加队列中接受了3个剂量水平，扩大队列中有14个病人接受治疗。病人的肿瘤类型是：结直肠癌73%、非小细胞肺癌13%、and H&N 13%, 接受过中位数4 (1-8)次的前期治疗。33%（只有CRC）接受过EGFR靶向治疗。体力状况ECOG评分0 (40%), 1 (53%), 2 (7%).15个病人中有13个可以评估耐受性和有效性。有一个病人发生了4级低镁血症，没有其他的4级毒性发生。3级（20%）毒性包括：皮疹、低钠血症和头痛。最常见的第一周期1、2级副作用包括痤疮样皮疹(100%), 疲劳 (54%), 恶心呕吐(54%)，腹泻(54%)、皮肤干燥 (46%)、发热 (23%)和低镁血症 (15%)。大多数（60%）的病人不需要改变剂量。最大耐受剂量建立在75mg po bid和西妥昔单抗250mg/m2后400mg/m2的负荷。最好的反应包括2个CRC病人获得PR，4个病人获得SD（1例扁桃体鳞状细胞癌，1例费小细胞肺癌和2例CRC）.
结论：KRAS突变型CRC人群扩展试验的结果显示，联合应用和西妥昔单抗耐受良好，在多个病人身上看到了初步的抗肿瘤活性。
ASCO2012： Selumetinib联合西妥昔单抗治疗难治性实体瘤和KRAS突变型结肠直肠癌的1期试验显示效果良好
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