背景介绍：S-222611是一种新型的口服、高效的可逆性酪氨酸激酶抑制剂，在体外对表达EGFR和/或HER2的人肿瘤细胞系以及小鼠移植瘤模型中有抗增殖活性。我们在表达EGFR 或者 HER2的实体瘤患者(pts)中首次进行了临床研究。
试验方法：采用3 1 3的设计，在试验组中，每日口服S-222611剂量从100 mg连续增加到最大1600 mg ，在周期1中，患者每日口服一次试验药物并持续21天，前7天pts口服药物后记录24小时的药代动力学（PK）完整数据。随后的前三周中，每日服药后的PK样本每周采集一次。在给药前和每8周的给药后进行CT扫描测定基线值和评价药物效果（实体瘤疗效评价效果）。
结果：23个治疗的pts（16名男性），年龄24-77岁，19例完成了周期1。一例已经达到剂量限制毒性(DLT)，即1200 mg时出现了皮疹，通过中断使用和减少剂量缓解。其他与药物相关的不良事件包括腹泻、皮疹和恶心，但都是轻度的（1级或者2级），在高剂量下发生率更常见。而肿瘤的疗效反应在一个较大的剂量范围内显现。一名之前接受拉帕替尼和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌pt，药物剂量为1200 mg时观察到了完整的临床反应。两例pts可确定的部分反应（一例EGFR阳性的肾细胞癌，每日剂量为200mg，另一例EGFR和HER2阳性的食道癌，每日剂量为400mg）；两例显示无法确定的部分反应，三例（阴道癌，胃癌和胰腺腺病毒癌）在6个月治疗后病情稳定(mo)；两例pts接受了12个月的治疗。血浆中药物峰值浓度，药时曲线面积和稳态血药浓度随着剂量增加到1200mg而增加，超过了在小鼠中诱导的最大反应。血浆中药物半衰期为24小时。
结论：S-222611在1200mg剂量范围内有很好的整体耐受性，只有一例出现了剂量限制毒性(DLT)；皮疹、腹泻和恶心较易控制。PK数据支持每日服用即能获得高度有效的血药浓度。较大比例的HER2 或者 EGFR表达的肿瘤患者对药物显示了部分反应或者病情持续稳定（6个月），有一位患者显示了完整的临床药效反应。
