原发灶不明癌症（cancers of unknown primary site，CUPs）是一类转移性肿瘤的统称，该类肿瘤无法通过常规诊断方法确定原发性癌灶的位置。原发性不明癌症约占所有恶性肿瘤的 3%~5%。目前尚未发现该类型肿瘤所共有的生物学特征。
不过，最新证据已经表明：即使在原发性肿瘤静息的情况下，肿瘤细胞本身的转移性特质、循环肿瘤细胞的位置特异性转化、转移部位的致癌性诱导等多种因素均可能促使肿瘤的转移性扩散。
诊断
原发灶不明癌症的诊断需要借助病理学评估。根据病理学特征，可以讲原发灶不明癌症分类为：（1）高度和中度分化腺癌、（2）低度分化癌（包括低度分化腺癌）、（3）鳞状细胞癌、（4）未分化肿瘤、（5）神经内分泌分化性癌。
免疫组织化学主要用于确定原发灶不明癌症的起源组织、排除化疗敏感性和可治愈性肿瘤（例如淋巴瘤和生殖细胞肿瘤）（图 1）。如果检查结果确诊是癌或腺癌，建议男性患者进行前列腺特异性抗原（PSA）免疫学染色或伴有腋窝淋巴结转移女性患者进行雌激素和孕激素受体免疫学染色，以排除激素敏感性肿瘤并进行特殊治疗。
角蛋白（keratins）CK7 和 CK20 染色可能会提供原发性癌灶的位置信息，嗜铬粒蛋白 A（chromogranin A）和突触小泡蛋白（synaptophysin）染色主要用于判断神经内分泌分化（表 1）。
目前，基因表达分析实验已经进入临床医疗市场，主要用于确定原发灶不明癌症的起源组织。这些实验有助于确定患者原发性肿瘤潜在的发生部位。然而，尚不得知原发性肿瘤特异性治疗方式是否对转移瘤有效，仍待进一步验证。
表 1 原发灶不明癌症患者活检组织的常规免疫组织学检查
图 1 原发灶不明癌症患者活检组织的常规免疫组织学检查
分期与风险评估
通常将原发灶不明癌症归类为转移性肿瘤，该类型癌症患者一般表现为预后不良。然而，合适的诊断学检查可以筛出部分原发灶不明癌症患者，从而使患者在直接治疗中获益。下列建议概括了常规可行的评估方案。
（1）全面身体检查（包括头部和颈部、直肠、骨盆和乳房检查）、常规血液和生化检测、胸、腹部和骨盆 CT 扫描 [IV, B]。
（2）内窥镜检查应遵循迹象、症状或实验室异常原则。建议男性患者进行α-胎蛋白（AFP）、人类绒毛膜促性腺激素（hCG）、血浆嗜铬粒蛋白A 检查和前列腺特异性抗原（PSA）的血清学检查，以确定性腺外生殖细胞肿瘤、神经内分泌肿瘤和前列腺癌与否，并采取内分泌治疗。
表 2 原发灶不明癌症的诊断和分期指南
根据临床和病理学特征，可以将原发灶不明癌症患者划分为不同亚型（表 2）。少数患者（15%～20%）属于临床病理学亚型，且伴有良好预后。这些患者一般患有化疗敏感性和可治愈肿瘤，如果借助恰当的多学科治疗可以很好地控制疾病进展。
然而，大多数原发灶不明癌症患者（80%～85%）不属于该特殊亚型。这些患者对治疗的敏感性为中度水平，中位数总体生存期一般短于1年（6～10 个月）。在原发灶不明癌症患者中，有两个预后组：（1）状态良好（0-1）且乳酸脱氢酶（LDH）水平正常，其中位数生存期为 1 年；（2）状态良好（0-1）或乳酸脱氢酶（LDH）水平正常，其中位数生存期仅为 4 个月。
图 2 原发灶不明癌症患者的临床控制
原发灶不明癌症患者的临床控制建议，一般包括特殊亚型的识别、非原发灶不明癌症的排除、临床实践中预后参数的使用（图2）。原发灶不明癌症患者的诊断和分期指南（表2）。CT/FDG-PET可以用于原发灶不明癌症患者的临床控制，特别是宫颈腺病和单转移灶患者[IV, B]。
治疗
治疗方案设计应该基于患者的临床病理学亚型和预后特征 [III, B]。10-15%的原发灶不明癌症患者应该选择与原发灶已知癌症患者相同的治疗方案，即转移灶切除 [III, B]。30-60%的患者可以实现长期疾病控制，最有临床控制是患者长期生存的关键（表 3）。回顾性分析显示，有利风险原发灶不明癌症患者的临床行为、生物学特征及治疗反应和结果与原发灶已知癌症患者并无明显差异。
表 3 有利风险原发灶不明癌症患者的治疗方案
临床研究发现，尽管低风险原发灶不明癌症患者在接受多种联合化疗的情况下，其预后情况仍不容乐观。最新一项荟萃分析研究表明，铂盐类、紫杉烷类或新型细胞毒性化合物（吉西他滨、长春花生物碱或伊立替康）在原发灶不明癌症患者治疗时并无明显优势。
近期一项随机前瞻性 III期研究，比较了吉西他滨/伊立替康与紫杉醇/卡铂/口服依托泊苷对低风险原发灶不明癌症患者的治疗效果，结果显示两种治疗方案的毒性均很低、生存率无明显差异[I, A]。此外，另一项随机 II 期研究还发现顺铂-吉西他滨方案的功效/毒性比优于顺铂-伊立替康方案[I, A]。
当前，原发灶不明癌症患者唯一的主要治疗目标是：适度延长生存期并缓解症状、改善生活质量[I, A]。因此，低毒化疗方案应是该类型低风险患者的首选方案。
原发灶不明癌症患者是否适用靶向药物，目前尚不得知。回顾性数据显示，免疫组化或分子定性实验确诊的「结直肠癌」肿瘤对结直肠位点特异性药物（奥沙利铂或伊立替康）有治疗响应[IV, B]。这些实验数据的样本量很低，仍需验证。
表 4 低风险原发灶不明癌症患者常用的低毒姑息性化疗方案
在临床试验中，通过免疫组织化学或微阵列研究确定疑似原发性肿瘤位点的患者，建议采取化疗与靶向药物或位点特异性治疗结合的治疗方案。低风险原发灶不明癌症患者常用的化疗方案如表4 所示。
治疗反应评估
建议在两轮或三轮化疗后，对治疗反应评估进行单独测试。特别是，那些风险低但过度治疗的原发灶不明癌症患者，要特别关注他们的生存质量。
尚无证据表明，有必要对无症状患者进行随访。不过，建议患者根据临床症状进行特异性检查。
