从表现到表型：层层剖析 制定哮喘的个性化治疗

美国国家心肺血液研究所 Skloot 发表综述，详细介绍了哮喘表型和内在表型的个性化治疗。文章发表在近期出版的 Curr Opin Pulm Med 上。

研究背景

哮喘是一种慢性炎症性疾病，往往伴随气道重塑的发生。而气道重塑会显著增加哮喘患者患病率和死亡率。大多数哮喘患者通过标准化药物治疗可达到临床症状的控制；但是部分重症哮喘患者即使在积极药物治疗的情况下，哮喘症状控制仍不理想。

这一小部分重症哮喘患者使用了超过 50% 哮喘相关医疗费用；相比一般哮喘患者，这部分重症哮喘患者哮喘相关死亡风险也显著增加。理想情况下，这部分哮喘患者可通过哮喘个性化治疗获益，这种个性化治疗主要通过作用于疾病生物标志物相关治疗靶点（如：细胞因子）来发挥作用。

目前存在的问题

目前全世界范围内大约有 3 亿哮喘患者，每年有 25 万人因哮喘死亡。哮喘可发生在各个种族、年龄和性别的人群中，虽然不同种族和性别哮喘患病率存在差异（少数民族和女性的哮喘死亡率较高）。大约 5% - 10% 的哮喘患者为重症难治性哮喘。

虽然相对整个哮喘人群，这部分患者比例极小；但是这部分患者会产生极高的医疗费用。目前的指南主要是针对过敏性哮喘患者；并不适用于全部哮喘人群，特别是重症哮喘患者。有必要针对这部分重症哮喘患者进行进一步研究，以期研发更有效的哮喘治疗方案。

哮喘定义的重新评估

过去哮喘一直被认为是一种单一发病机制的疾病，主要表现为慢性气道炎症和气道重塑。最近研究人员意识到，这样的理解过于简单，并不能解释疾病的异质性。哮喘应从多维的角度去认识，包括临床、生理和病理领域。不同领域可以共存，但之间不一定存在相关性。

Wenzel 提出了「哮喘综合征」的概念。哮喘综合征包含了各种不同特点的哮喘，整合了哮喘的各种临床特征（如：肺功能、临床症状和急性加重），同时纳入了过敏性（如：Th2 高）和非过敏性（如：Th2 低）哮喘患者。通过理解哮喘异质性有助于驳斥过去对于哮喘的错误理解，即：哮喘这种炎症性疾病只有一种主要治疗方法。

哮喘病理生理学

过去研究学者将哮喘简单理解为一种过敏性疾病并提出了 Th2 炎症假说理论；即过敏原暴露结合遗传易感性会导致 Th2 免疫应答的增强，呈线性相关性。反过来，Th2 免疫应答会上调嗜酸性炎症，导致组织损伤、炎症介质释放、气道高反应性（AHR）发生以及最终临床症状的出现。

但是这种简单的 Th2 驱动假说并不能解释哮喘异质性。举例来说，并不是所有哮喘患者使用 Th2 靶向治疗都能临床获益，特别是在那些未针对哮喘患者疾病特征精心选择的研究中。此外，Th2 假说也不能解释：为什么 AHR 和组织重塑并不完全和炎症的发生相关。

进一步研究发现，AHR 生理异常并不总是由于嗜酸性（或 Th2 升高）炎症所导致。哮喘综合症在基因特点和临床特征上都是相当复杂的。目前研究发现，有超过 100 个基因与哮喘表现相关，包括原发疾病相关基因、哮喘严重度修饰基因和哮喘治疗修饰基因。

最常见的例子就是：16 位的精氨酸被甘氨酸替换后会导致重症哮喘发生且对于β受体激动剂疗效的下降。理解了 Th2 假说及其不足之处，有助于研究学者根据哮喘患者常见病理生理学特点和发病机制进行分类。因此，目前越来越多研究中都引入了「表型」和「内在表型」这些概念。

哮喘表型和内在表型

2000 年美国国家心肺血液研究所就重症哮喘定义发布指南。美国国家心肺血液研究所为了更好的理解和治疗重症哮喘，进行了重症哮喘研究（SARP）。研究共招募了 726 名符合美国胸科协会重症哮喘诊断标准的患者。研究根据患者表型对所有受试者进行聚类分析。

表型就是指患者可观察到的临床特征，是患者遗传特征、临床特点（如：过敏源和身体质量指数）、生理特性（如：肺功能）和炎症改变的外在表现。SARP 首先使用了「表型」这一术语，目前「表型」这一词已在哮喘研究中广泛应用。

SARP 根据患者的年龄、性别、哮喘起病年龄、是否存在过敏、肥胖、肺功能障碍程度和气流受限的可逆程度，将哮喘患者分为 5 个表型。

表型这个概念在哮喘研究领域被提出后，不少学者也就哮喘表型进行了进一步研究。2006 年，Simpson 等根据痰液样本中主要炎症细胞类型（如：嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等）将哮喘患者分为 4 个表型。SARP 也对部分患者进行了诱导痰分析。研究发现，当将诱导痰分析与其他临床特点结合分析时，哮喘表型数量下降为 4 个。

表型和其他分组方法的最大不同之处在于，通过表型分析可以将极重症哮喘患者和轻中度哮喘、嗜酸性粒细胞性早发性哮喘、粒细胞缺乏性哮喘区分开来。这样有助于重症哮喘患者得到更适当的抗炎治疗和更恰当的医疗资源利用。

表型并不完全与疾病进程相关，因此有学者提出「内表型」这一概念来表明具有特定生物学机制的疾病亚型。图 1 中详细介绍了哮喘表型和内表型的关系，以及哮喘表型、内表型和哮喘综合症的关系。目前通过专家共识，基于临床特征、生物标志物、肺部生理学、遗传学、组织病理学、流行病学和治疗反应等提出了数个内表型。

图 1 哮喘表型、内表型和哮喘综合征示意图。哮喘综合征是一种多维的疾病，包括临床、生理和病理领域。不同领域可以共存，但之间不一定存在相关性；哮喘患者可以 有相同的表型（可观察到的临床特征，P）或内在表型（特定生物学机制，E）；表型和内在表型有助于哮喘综合征的理解；注意：一种表型可能由数种内在表型所造成， 一种内在表型可表现为数种表型

表 1 中介绍了常见的内在表型及其特点。变应性支气管肺霉菌病与霉菌气道定植相关，变应性与遗传易感性密切相关。这种内在表型的特点为反复发生的急性加重及患者的预后不良。阿司匹林加重性呼吸道疾病有助于内在表型这一概念的理解。

表 1：特定内在表型及其特征

白三烯相关遗传多态性是导致阿司匹林哮喘发生的根本病因。虽然迟发性嗜酸性粒细胞增多哮喘中，外周血和组织中嗜酸性粒细胞增多、对 IL-5 抗体治疗有效，但是部分迟发性嗜酸性粒细胞增多哮喘与 Th2 驱动机制无关。过敏性哮喘可能包括数种不同 Th2 驱动机制的内表型。

目前不少学者通过哮喘患者气道样本基因表达谱分析来定义不同内表型。这些研究均显示：至少有 1 种以上的 Th2 相关性哮喘内表型。Woodruff 等研究发现，Th2 相关性哮喘内表型可同时表达数个上皮基因（包括成骨细胞特异性因子在内）。Th2 相关性哮喘患者支气管活检发现，细胞因子 IL-13 和 IL-4 水平增高。

另一个研究评估了哮喘患者 Th2 生物标志物和呼出气一氧化氮（FeNO）水平。研究也将所有受试者根据 FeNO 相关基因支气管上皮表达情况进行分组。研究发现，哮喘病情较重的 2 组受试者 Th2 和 TNF-α 信号通路基因高表达。Th2 相关性哮喘中其他重要的细胞因子包括：IL-25、IL-33 和胸腺基质淋巴细胞（TSLP）。

目前对于非 Th2 相关性哮喘内表型研究较少。一般认为非 Th2 相关性哮喘内表型存在气道中性粒细胞模式，IL-1β和 TNF-α基因信号通路表达增强。IL-17 是非 Th2 相关性重症哮喘中的关键细胞因子。

重症哮喘的诊断和评估

重症哮喘患者的诊断和评估应包括详细病史、体格检查和基本的实验室检查。据报道，高达 12% - 30% 的非哮喘患者会被误诊为哮喘（症状难以控制）。因此，当临床医生接诊重症哮喘患者且常规治疗效果不理想时，应考虑误诊的可能性。

哮喘诊断标准包括：一种以上呼吸系统症状，症状可变，常在夜间加重，典型哮喘触发机制可导致哮喘发作（如：运动、大笑、冷空气等）。所有患者都应接受支气管扩张试验以评估是否存在可逆性气流受限。

FeNO、全血细胞计数和分类以及放射性过敏原吸附试验有助于明确表型（虽然不是所有医院都能进行），应根据患者个体情况决定是否进行上述检查。当哮喘诊断存疑时，临床医生应通过相应检查来进行鉴别诊断。

完整的肺功能检查（包括通过肺容积描记法判定肺容量以及肺一氧化碳弥散能力）对哮喘的诊断是有帮助的。胸部高分辨计算机断层扫描（CT）有助于除外其他诊断，如：支气管扩张症或过敏性肺炎。支气管激发试验（使用乙酰甲胆碱）有助于除外 AHR。

应评估合并症，如：慢性阻塞性肺部疾病、胃食管反流性疾病、慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停等。因为合并症的存在与否可以改变哮喘表型，合并症可参与疾病病理生理进程、混淆诊断甚至改变疗效。哮喘-慢性阻塞性肺部疾病重叠综合症就很好的说明了这一点。

SARP 中，研究人员通过肺部结构和功能的联合检查对重症哮喘患者进行鉴别诊断。研究人员结合肺活检结果和影像学检查结果发现，气道重塑的组织学特征与影像学上气道壁增厚和空气潴留症密切相关。虽然这样的联合检查不会常规进行，但是这是明确哮喘表型的一种新方法且有助于同其他阻塞性肺部疾病进行鉴别诊断。

哮喘的个性化管理

目前的哮喘管理共识指南对大多数过敏性哮喘患者提供了一个合理的治疗框架。这些指南的主要目标是达到哮喘症状控制，降低未来恶化的风险。虽然指南中确实包括了重症哮喘患者的管理，但是这些指南并不是为特定表型或内表型哮喘患者所设计。

指南中指出，吸入糖皮质激素可应用于所有持续性哮喘患者。但是鉴于并不是所有哮喘都是 Th2 相关性哮喘或合并嗜酸性粒细胞增多，因此完全有理由对此提出质疑。部分患者的临床症状和气道嗜酸性炎症表现并不一致。

比如：肥胖表型的哮喘患者，可有典型哮喘临床症状，但主要表现为非嗜酸性炎症。对于这部分哮喘患者，可通过监测 FeNO 水平来评估嗜酸性炎症情况、从而调整吸入糖皮质激素剂量，这样可以在维持哮喘症状控制的前提下，给予吸入糖皮质激素减量。

这一点特别重要，因为大剂量吸入糖皮质激素的应用往往会导致药物副作用的发生。有的患者没有明显哮喘临床症状，但存在显著气道嗜酸性炎症。这类患者易出现哮喘急性加重。根据嗜酸性炎症水平靶向性调整激素用量，有助于减少急性加重的发生。

有研究给予重症迟发性嗜酸性粒细胞增多的哮喘患者抗 IL-5 治疗。疗效不理想。研究人员重新对试验结果进行了评估，发现那些在使用了全身激素后、痰中嗜酸性粒细胞仍保持高水平的患者，使用抗 IL-5 这种特异性生物治疗的疗效最好。这个例子很好的说明了哮喘个性化管理的必要性。

目前数种不同的生物疗法正处于研发阶段中。唯一获得美国食品药品管理局（FDA）批准可用于哮喘生物治疗的制剂为奥马珠单抗，一种抗 IgE 分子。该药物已运用于临床超过 10 年。奥马珠单抗可用于极重症、哮喘控制不理想（标准治疗后）、过敏性、支气管扩张试验后证实存在显著气道可逆性的哮喘患者。

一个随机对照研究评估了哮喘标准控制治疗后症状控制不理想哮喘患者使用奥马珠单抗作为附加治疗的疗效（与安慰剂组比较）。研究通过随访生物标志物（均与 Th2 相关）水平来发现那些可以从奥马珠单抗治疗中获益最多的患者。

研究发现，在奥马珠单抗组，外周血嗜酸性粒细胞、FeNO、成骨细胞特异性因子水平最高的哮喘患者，使用奥马珠单抗后急性加重发生率下降最明显。这一研究再次强调了哮喘个性化管理的重要性。

目前处于研发阶段的生物疗法包括针对特定细胞因子的单克隆抗体。Th2 相关细胞因子受到了最多的关注（如：IL-5、IL-4 和 IL-13）。研究发现，对于特定患者使用抗 IL-5 治疗可以减少哮喘急性加重，降低激素使用剂量，与部分药物联用时可以改善肺功能。

对于 Th2 相关性哮喘，特别是外周血嗜酸性粒细胞和成骨细胞特异性因子水平增高的患者，抗 IL-4/13 阻滞剂治疗疗效最佳。目前研究热点为 Th2 型细胞因子调节剂（如：IL-25、IL-33），TSLP 也越来越受到关注，TSLP 的抑制剂正在研发过程中。

大约半数哮喘患者是非 Th2 相关性哮喘。目前对非 Th2 相关性哮喘知之甚少，也不清楚其相关生物标志物和个性化治疗方法。对于哮喘相关中性粒细胞炎症研究热点包括：细胞因子 IL-17、IL-1β/TNF-α和趋化因子受体（CXCR2）。

对于重症哮喘患者，目前还有不少个性化治疗方案；虽然这些治疗方案有特定适应症，也尚未纳入指南中。对于阿司匹林加重性呼吸道疾病内表型患者，鉴于该种内表型的发生与白三烯合成上调相关，因此有学者建议使用 5-脂氧合酶抑制剂，通过阻断白三烯合成通路上游来发挥作用。

有学者建议对于变应性支气管肺霉菌病内表型患者，可考虑给予抗真菌药物与全身糖皮质激素联用治疗。

大环内酯类药物对中性粒细胞及其介质有抗炎活性。有学者针对易出现急性加重的重症哮喘患者进行了一个随机双盲临床研究，使用阿奇霉素 6 个月作为附加治疗（对照组为安慰剂）。研究发现，对于没有嗜酸性粒细胞增高的哮喘患者，使用阿奇霉素作为附加治疗可显著降低重症急性加重发生。

支气管热成形术目前已获 FDA 批准，可在重症持续哮喘患者中应用。支气管热成形术是在柔性支气管镜的介导下，在气道释放射频电能，从而减少支气管平滑肌的数量，降低哮喘气道反应性。目前尚不能确定可从支气管热成形术中获益的人群。图 2 中介绍了特定表型和内表型哮喘患者个性化治疗路径。

图 2 难治性哮喘个性化治疗方案。难治性哮喘是由不同表型、内表型和生物标志物构成；实心箭头是指目前正在使用的治疗方案；虚线箭头是指推荐治疗方案，但不是标准治疗方案或尚未在临床中应用

结论

哮喘是一种异质性疾病，有多种特性和生物学机制。重症哮喘治疗仍是一个难题。目前哮喘指南为治疗提供了有帮助的建议，但是对于重症哮喘患者的治疗却远不足够。Th2 相关性哮喘治疗不能使所有哮喘患者获益，因为并不是所有哮喘都是 Th2 相关性哮喘。

通过使用适当生物标志物进行哮喘亚型分层（如：表型和内表型），有助于哮喘药物的研发和指导治疗。需进一步研究来发现更多特异性生物标志物，包括：容易测量和相对可靠的。

整合了影像学参数的生物标志物有助于量化哮喘严重程度、明确亚型（如：哮喘-慢性阻塞性肺部疾病重叠综合征）。虽然目前不少生物疗法正在研发过程中，且只对小部分患者有帮助，但是相信生物疗法的成熟发展将为难治性哮喘的治疗提供极大的帮助。

关键点梳理

哮喘是一种复杂的异质性疾病，需理解其表型（可观察到的临床特征）和内表型（特定生物学机制）。

哮喘可分为 Th2 相关性哮喘和非 Th2 相关性哮喘。

对于重症哮喘患者，目前尚无统一治疗方案，应对这类患者进行个性化治疗管理。

未来生物标志物、分子表型和内表型的应用于助于更有效的进行哮喘治疗。