求同存异：四大角度读懂他汀类药物

他汀类药物，是羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的简称。因其结构与 HMG-CoA 相似且对 HMG-CoA 还原酶有更强的亲和力，从而对该酶产生竞争性的抑制作用，起到降低血胆固醇、降低甘油三酯等降脂作用。

随着更多的药理作用被证实，他汀类药物已被载入 2008 年欧洲、2010 年中国和 2013 年美国卒中治疗指南。非降脂作用如稳定或逆转斑块，改善内皮功能，减少炎症反应和抑制血栓形成等作用显然也与心脑血管事件的降低相联系。

目前已经用于临床的他汀类有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，如此之多的他汀类药物，如何做到求同存异呢？

结构差异

化学结构的差异使得各药物在理化性质及体内药代动力学过程均有不同。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，但是存在形式不同。根据结构改造的先后顺序可以分为三代。

第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。洛伐他汀最初自土曲霉菌培养液中分离而得。辛伐他汀是通过对洛伐他汀进行结构改造后得到的半合成品。二者均为非活性内酯环型药物，脂溶性较强，本身无活性，需要在体内代谢成相应的开环结构后才能起效。普伐他汀亦是通过对洛伐他汀的结构改造而得，但是以盐的结构存在，属于开环羟基酸型，水溶性较强，本身即为活性药物。

第二代包括氟伐他汀，是第一个全人工合成的他汀类药物，结构与前三种他汀类明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯而得的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。

第三代为人工合成的对映体，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环。二者与洛伐他汀和辛伐他汀相比，水溶性增加，脂溶性降低。瑞舒伐他汀为氨基嘧啶衍生物类，亦兼有水溶性和脂溶性。匹伐他汀是新一代他汀类药物，通常以钙盐的形式存在，于 2009 年在中国上市，该药在他汀类药基本结构中引入氟苯基和环丙基烷基侧链，更加增强了调节和改善 HMG-CoA 抑制剂的作用。

体内药动学过程差异

他汀类药具有广泛的首关效应，口服生物利用度不高，约为 5%~30%，匹伐他汀口服生物利用度可达 80%。 常用他汀类药物的药动学比较见表 1。

表 1. 常见他汀类药物药动学比较

除普伐他汀、氟伐他汀的代谢产物无活性外，其余他汀类代谢产物均有活性，其中阿托伐他汀活性代谢物的作用占总抑制作用的 70%。氟伐他汀血浆半衰期短，仅 30 min，在血液中停留时间较短，因此肌病发生率要低于其它他汀类。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血浆半衰期较长，因此给药时间可以不受限制，其余他汀类药物则适宜晚上给药。

他汀类药与其他药物的相互作用

他汀类药与其他药物的相互作用大多通过对肝脏药物代谢酶的影响而产生。普伐他汀代谢不需要肝药酶参与，因此药物相互作用发生率最低。瑞舒伐他汀药物和匹伐他汀相互作用发生率也较低，匹伐他汀的环丙基侧链使其避免经过 CYP3A4 代谢，仅有极少部分经 CYP2C9 代谢。而相反，辛伐他汀和洛伐他汀药物相互作用发生率最高。

胺碘酮：此药通过肝药酶 CYP3A4 代谢，不宜与辛伐他汀和洛伐他汀同时使用。

钙离子拮抗剂：维拉帕米和地尔硫卓与此类药物相互作用明显。

大环内酯类抗生素：红霉素和克拉霉素与他汀类药相互作用明显，前者可能与增加胃肠运动有关，后则则通过竞争肝药酶产生相互作用。

贝特类降脂药：吉非罗齐与他汀类药的相互作用远较非诺贝特常见。

唑类抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑均可增加他汀类潜在的毒性。

患者如若正在使用经 CYP3A4 代谢的药物，则应选用非 CYP3A4 途径代谢的他汀类药物，或者，错开药物给药时间，也不失为减少相互作用发生率的明智之举。

特殊患者用药时的差异

所有他汀类药物均为妊娠 X 级用药，禁用于孕妇。

他汀类药物多经肝脏代谢，肾脏或粪便排泄，肝肾功能不全患者使用时需要引起注意。

表 2. 肝肾功能不全患者使用他汀类药物的比较

值得一提的是，无论哪种他汀类药物，不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势，使用过程中需要予以注意。

各类药物有不同，使用他汀需慎重。那么该如何用药呢？点此阅读《他汀临床应用指南及副作用》。