BLOOD：复发深静脉血栓的治疗

深静脉血栓（DVT）是一种反复复发的慢性疾病，初发 DVT 的诊疗已很成熟，而复发 DVT 的诊疗经验很少。奥地利的 Kyrle 教授在 Blood 杂志上以 2 份病例阐述了复发 DVT 的诊疗策略，为临床医师更好地工作提供了参照。

病例 1

基本病情

59 岁男性因左侧小腿疼痛肿胀就诊，3 天前突然发病，无外伤手术史，无长期卧床史，3 年前滑雪后同侧小腿有过相似症状，曾诊断胫后静脉 DVT 并接受了几个月的抗凝治疗。体检见左小腿有压痛、皮温升高、较对侧腿围增加 3 厘米。疑诊复发 DVT，下一步应进行哪些检查？

复发 DVT 的诊断

复发 DVT 的诊断非常重要，一旦诊断明确，许多患者需要接受终生抗凝治疗，也就意味着出血风险明显增加；如果漏诊则血栓进展、出现栓塞的风险明显增加。

初次血栓的诊断包括评估血栓可能性、检测 D 二聚体（DD）、加压超声（CUS）检查，但对复发 DVT 尚未建立明确的检查要求。虽然怀疑复发 DVT 的患者不需要评估血栓可能性，但在实际工作中仍要注意临床表现是否符合 DVT，有无风险因素，如手术史、创伤、长期卧床、未控制的癌症等，既往的静脉血栓（VTE）病史本身就是患者再次血栓的风险因素。

DD 对复发 DVT 的诊断有一定帮助，低血栓风险评分的患者如果 DD 阴性则发生复发 DVT 的几率很低，缺点是初次 VTE 后 DD 水平在很长一段时间内仍处于增高水平，会影响对复发 DVT 的诊断。

复发 DVT 的主要诊断手段仍是影像学诊断，包括静脉造影、CUS、CT 静脉血管造影和 MRI 血栓呈像。静脉造影为侵入性操作，可导致严重并发症，并受技术问题影响，随着新技术手段的出现，其应用下降。

CUS 是初次 DVT 诊断金标准，近端和远端 DVT 诊断敏感度分别为 90% 和 60%，特异性几达 100%。约一半复发 DVT 发生在对侧肢体，CUS 仍是诊断金标准；若是同侧未受既往血栓影响的股/腘静脉节段复发 DVT，则不能压缩可作为诊断指标；若初发血栓未完全溶解致血栓残留，则复发 DVT 诊断要求血栓直径增加至少 4 毫米，同时最好联合 DD 检查。

CUS 的缺点是应用依赖检查者的经验；要求有既往 CUS 检查结果对照；近端下肢 CUS 应在抗凝治疗停用下进行，以便获得基线值。由于以上种种限制，CUS 并不常规应用。

图 1 中显示了日常工作中诊断复发 DVT 的流程。第一步是评估 DVT 的可能性，第二步是行全下肢 CUS 检查，如果下肢深静脉可以充分压缩，则 DVT 可排除；如果是未受初次 DVT 影响的静脉节段不能被压缩，则可诊断复发 DVT，如果 CUS 仍无法诊断则应联合临床检查和 DD 检查；仍无法明确诊断者，应进行连续 CUS 检查或其它影像学检查。

图 1 复发 DVT 诊断流程图 

 检查与诊断

该患复发 DVT 的可能性很高，全下肢 CUS 显示股和腘静脉不能压缩，因此诊断复发 DVT，DD 阳性进一步支持血栓诊断。接下来应该进行什么治疗呢？

复发 DVT 的抗凝治疗

抗凝治疗前和治疗中要对出血风险进行强制性规律评估，但遗憾的是尚无已证实的评分系统可应用于实际工作。抗凝治疗期间每年大出血风险在 1%~6.5%，出血与高龄、既往出血史、癌症、血小板减少、抗血小板治疗、近期手术史、既往中风史等有关。但出血风险评估并不适用于既往接受过抗凝治疗并耐受良好者，且医师的判断对出血风险评估影响很大。

治疗初期怎样选择抗凝治疗呢？复发急性期 DVT 的治疗与初次 DVT 相似，应立即进行强化抗凝治疗，如普通肝素、低分子量肝素（LMWH）和璜达肝癸钠，然后给予维生素 K 拮抗剂（VKA）。

随着口服抗凝药（DOACs）的出现，抗凝治疗模式发生了一定变化。目前常用的 DOACs 共有四种，利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班是 Xa 抑制剂，达比加群是凝血酶抑制素。与先肝素再给予 VKA 相比， DOACs 同等有效，但大出血或致死性出血的风险降低。

达比加群和依杜沙班需有肝素作为桥接，利伐沙班和阿哌沙班为全口服方案。图 2 为复发 DVT 治疗的流程，如果没有禁忌症，抗凝治疗应立即开始。对不需住院患者应考虑全口服 DOAC 方案治疗；妊娠妇女应给予 LMWH 治疗；癌症患者不推荐 DOAC 治疗，应予 LMWH 治疗；血栓严重且出血风险低的年轻患者可考虑溶栓或取栓。

图 2 复发 DVT 治疗流程图 

抗凝治疗应持续多久呢？有血栓病史者在手术、创伤、住院或妊娠时应接受血栓预防治疗，但这种血栓复发风险较低，抗凝时间 3-6 个月；当 DVT 复发风险持续存在，如未能控制的癌症、自身免疫病或炎症性肠病等，应长期抗凝治疗（图 2）；初次 VTE 无诱发因素者停用抗凝治疗后 5 年内再栓风险明显增加，应长期抗凝治疗，若出现血栓后综合征则更应长期抗凝治疗。

决定长期抗凝治疗前应充分考虑患者的意见，一旦治疗开始，应规律随访评估抗凝治疗质量和对治疗的依从性，发现新出现的出血风险因素，必要时停用抗凝治疗。

哪种抗凝治疗更适合长期应用呢？VKA 一直是首选，最近 DOACs 也渐用于长期抗凝（剂量见表 1），不但有效预防血栓复发，而且明显降低治疗风险。缺点是现有研究中 DOACs 治疗时间仍有限，更长时间的疗效未知；研究中患者多为单次血栓，多次血栓疗效未知；DOACs 部分经肾代谢，肌酐清除率＜30 毫升/分钟 Xa 抑制剂慎选，＜50 毫升/分钟达比加群慎选。

表 1 常用 DOAC 药物用量

治疗

该患无出血风险因素，且不需住院，因复发 DVT 无明显诱发因素，经患者同意给予长期全口服 DOAC 治疗，并告知患者应规律服药，以免出现血栓进展、栓塞或血栓复发，并应进行随访。

病例 2

基本病情

27 岁男性因右腿肿胀疼痛就诊，体检见大腿远端至踝水肿、皮温升高、小腿压痛。患者经常长时间乘飞机旅行。DD 升高，CUS 见腘静脉血栓。1 年前诊断无诱因左下肢近端 DVT，此次发生 DVT 时一直按医嘱行 VKA 抗凝治疗。

抗凝治疗期间出现复发 DVT

抗凝治疗期间出现复发 DVT 的原因是什么呢? 抗凝药物按治疗剂量使用时预防血栓再发高度有效，出现 DVT 极少见，如若出现会让患者和医师极度困扰。接受 VKA 或 DOAC 治疗时再次出现血栓的最可能解释是抗凝不充分，最常见原因是未按医嘱服药，DOAC 的半衰期短，漏服增加血栓再发风险。

使用 VKA 时出现血栓再发的患者首先要评估复发时和复发前的 INR 是否达标，多数情况是 INR 未达标；而 INR 达标出现 DVT 的可能原因是患者并未遵医嘱服药，在出现 DVT 症状后再次 VKA 治疗，导致就诊时 INR 达标。

此外抗凝治疗不足以克服血液高凝状态也是可能原因，譬如癌症患者较非癌症患者复发 VTE 风险高 3 倍，80% 的血栓发生在抗凝达标情况下。如果 VKA 抗凝治疗失败提示可能存在未发现的恶性病变，其它情况如解剖异常（May-Thurner 综合征）、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿或抗磷酯抗体综合征等也是 DVT 复发的高危因素（表 2）。

表 2 抗凝治疗期间出现复发 DVT 的可能情况

对抗磷酯抗体综合征患者，血栓再发与抗凝不充分有关，这是因为 INR 假性达标，假性达标与狼疮抗凝物干扰 INR 检测有关，如果狼疮抗凝物延长基线 PT 水平 ，则很难明确真正的抗凝情况。此外使用肝素治疗时出现复发 DVT 要注意肝素诱导的血小板减少。

抗凝治疗期间出现复发 DVT 又该如何治疗呢？具体流程见图 3，对 INR 不达标者立即开始足量 LMWH 治疗，若仍使用 VKAs 作为长期治疗，则应加强抗凝治疗的质量，如咨询、缩短 INR 监测间隔等，如果 VKA 治疗效果不理想则转为 DOAC 治疗；采用 DOAC 治疗期间出现复发 DVT，应予 LMWH 治疗，然后给予 VKA，INR 达 2-3。

图 3 抗凝期间出现复发 DVT 的治疗流程 

VKA 治疗时 INR ≥ 2 仍出现复发 DVT 应给予维生素 K 后再足量 LMWH 治疗，若证实为癌症患者应继续 LMWH 治疗，如果在足量 LMWH 治疗时再次出现复发 DVT，则应提高 LMWH 剂量 25%，非癌症患者可选择长期 LMWH、先 LMWH 再 VKA、先 LMWH 再 VKA 联合阿斯匹林或璜达肝癸钠治疗。

除了抗凝治疗，下腔静脉置筛网可能会阻止患者出现复发肺栓塞（PE），但存在争议，如增加 DVT 发生，不改善生存等，此外筛网栓塞、飘移也是极大的安全隐患。因此应用筛网要谨慎，尽量选择高危出现 PE 的患者，或患者存在抗凝治疗禁忌症。

诊疗经过

该患就诊前已停止 INR 监测几个月，就诊时 INR 为 1.4，患者拒绝继续 VKA 治疗，改为 DOAC 全口服治疗，并告知患者漏服药物可能会导致血栓进展或复发。

结语

复发 DVT 的诊断具有一定挑战性，尤其是复发 DVT 与初次 DVT 发生在同一肢体时。本文提出的诊断流程适用于日常临床工作，复发 DVT 的治疗与初次 DVT 治疗相同。许多复发 DVT 患者具有再次发生 DVT 的高危风险，适合长期抗凝治疗。DOACs 使用方便，与 VKAs 一样有效，且出血风险低，是适合长期治疗的药物选择。