血栓形成可导致多种严重甚至致命的心血管疾病，抗栓治疗即对血小板功能和凝血通路进行调节，在心血管治疗中至关重要。抗栓治疗一般包括抗血小板和抗凝，其中抗凝比抗血小板更为复杂，更加难以掌握。掌握抗凝疗法并选择正确、及时、合适、有效的抗凝策略，是每个心血管医生的必备技能！
今天，我们就来聊一聊抗凝疗法。
1. 能够影响华法林作用的药物和食物有哪些？
注：证据等级序号越靠前，可信度越高。
食物：主要是富含 VitK 的食物会影响华法林的抗凝作用，富含 VitK 的食物有：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、动物内脏、海藻类、绿叶蔬菜。绿叶蔬菜以菠菜、韭菜、油菜较高，大白菜、芹菜茎、萝卜、菜花、黄瓜、猕猴桃、青豌豆、卷心菜、生菜、西柚汁等也有影响。
2. 应用华法林的患者，抗凝强度为多少？如何监测患者的 INR？
华法林的抗凝强度监测推荐使用 INR，一般抗凝强度为 INR 2-3，但在机械瓣膜、联用抗血小板药等情况时需要适当调整。
INR 的监测一般有两种情况，主要根据起始剂量来决定：
（1）采取起始剂量为 10 mg、5 mg 维持的方法：（注：国人通常不适合这种方法，特别是体重较轻者），给药后第二天便需开始监测，INR 不足 1.5，继续应用大于 5 mg 的华法林，INR 大于 1.5，则 5 mg 维持；第一周内基本需要每天监测。达到目标值后，每周监测 2-3 次，共 1-2 周；以后至少每月监测 1 次。
（2）采取起始剂量为 5 mg、2.5 mg 左右维持的方法（国内最常应用）：该法一般在 3 天之后才会达到 INR 2.0，故第一周可从第三天开始监测 INR（可每天或每隔一天），达到目标值后的监测同上。
特别提醒：
华法林有进口（规格为 3 mg）和国产（2.5 mg）。进口的工艺很好，每片的剂量很恒定，监测起来很容易。而国产的，不同产家、同一产家但不同批号，甚至同一盒中的不同板，剂量都不恒定，所以，在患者换下一板、换下一盒或其他产家的，需增加监测频度。
3. 抗凝治疗的禁忌证是什么呢？
（1）有出血疾病或出血倾向者：如脑出血、出血性脑梗死、活动性溃疡病、活动性肺结核等。
（2）外科手术后：如脑、骨科手术后 7-10 天以内。
（3）妊娠、分娩及产后。华法林禁用于哺乳期、妊娠早期及后期。
（4）严重肝、肾、心脏功能不全。
（5）恶病质、恶性高血压。
（6）其他：严重创伤、血管瘤、严重感染、药物过敏者。因条件限制不能做凝血时间及凝血酶原时间检测者。
4. 抗凝治疗的适应证有哪些？
预防性抗凝：
（1）心血管系统手术：体外循环、心脏直视手术、动脉修补、血管吻合及搭桥术等。
（2）显微外科：断肢、断指再植。
（3）其他：人工肾血透、心脏导管检查、脑血管导管造影检查等。
治疗性抗凝：
（1）急性重要器官的动、静脉血栓形成。
（2）急性栓塞性动脉炎、血栓性静脉炎。
（3）急性肺栓塞、急性冠脉综合征。
（4）急性脑血管疾病：特别是脑栓塞、进展性卒中及暂短性脑缺血发作等。
（5）弥散性血管内凝血，急进性肾小球肾炎。
（6）高凝状态。
（7）脑部大动脉狭窄或溃疡，脑静脉或静脉窦血栓形成。
（8）房扑/房颤、晚期 COPD。
5. 心血管系统血栓形成的三个条件是什么，为什么？
（1）血管内皮细胞损伤
心血管内皮的损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。心血管内皮细胞的损伤引起血栓形成，多见于风湿性和细菌性心内膜炎病变的瓣膜上、心肌梗死区的心内膜以及严重动脉粥样硬化斑块溃疡、创伤性或炎症性的血管损伤部位。
（2）血流状态的改变
血流状态改变主要是血流减慢和血流产生漩涡等改变，有利于血栓形成。
静脉血栓比动脉发生血栓多 4 倍，而静脉血栓常发生于心力衰竭、久病卧床或静脉曲张患者的静脉内。静脉内有静脉瓣，血流缓慢，且有漩涡。静脉血栓形成常以瓣膜囊为起始点。
静脉不似动脉那样随心搏动而舒张，其血流有时甚至可出现短暂的停滞；静脉壁较薄，容易受压；血流通过毛细血管到静脉后，血液的粘性也会有所增加等因素都有利于血栓形成。
而心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狭窄时的左心房、动脉瘤内或血管分支处血流缓慢及出现涡流时，则易并发血栓形成。
（3）血液凝固性增加
是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统的活性降低，导致血液的高凝状态。此状态可见于遗传性和获得性疾病。在高凝血遗传性原因中，最常见为第 V 因子和凝血酶原的基因突变。
在严重创伤、大面积烧伤、大手术后或产后导致大失血时血液浓缩，血中纤维蛋白原、凝血酶原及其它凝血因子（Ⅻ、Ⅶ）的含量增多，以及血中补充大量幼稚的血小板，其粘性增加，易于发生粘集形成血栓。
上述血栓形成的条件往往是同时存在的，并常以某一条件为主。
而除以上病理学解释外，《心血管病理生理学》第三版所述（李天德、智光主译），个人更认同，亦供大家参考。
（1）心血管系统血栓形成成分的暴露。
（2）血小板凝血系统被激活。
（3）血液凝血酶原系统的激活，导致纤维蛋白凝集的形成。
6. 常用抗凝药物有哪些？各自的作用特点是什么？
（1）肝素：主要通过对抗凝血酶 Ⅲ 发挥作用，分子量较大，不透过胎盘，对胎儿无影响；可为鱼精蛋白所中和，最大缺点除了出血外，可诱导血小板减少。
（2）低分子肝素：为普通肝素解聚后产生的片段，主要通过高抗Ⅹa/低抗Ⅱa 发挥作用；应用时不须监测 APTT，不被鱼精蛋白所中和，不透过胎盘，对胎儿无影响，并发症较普通肝素少见。
（3）华法林：为维生素 K 拮抗剂，半衰期很长，起效慢，众多疾病、药物和食物可影响其作用，须动态监测 INR；能透过胎盘。
7. 房颤患者抗凝治疗的药物选择以什么作为依据？常用的药物有哪些？
房颤患者抗凝治疗的药物选择主要以发生卒中危险因素分层及出血风险作为依据。常用的药物有普通肝素、低分子肝素及华法林。
华法林主要用于长期的抗凝治疗。而普通肝素、低分子肝素一般作为其急性情况下的简化抗凝，如急诊电复律。
8. 如何对房颤患者血栓栓塞进行危险分层及抗凝治疗？
房颤血栓栓塞危险分层主要有两种：
一是将危险因素分为低危、中危和高危。
（1）低危：女性、年龄＜74 岁、冠心病、甲亢。
（2）中危：年龄 ≥ 75 岁、高血压、心衰、LVEF ≤ 35%、糖尿病。
（3）高危：既往脑卒中、TIA 或血栓栓塞史，二尖瓣狭窄，人工瓣膜。
任何高危因素或一项以上中危因素均需华法林抗凝，一项中危因素者可用华法林或阿司匹林。
二是 CHADS2 积分系统，可参考《心血管病诊疗指南解读 第 3 版》。
9. 对华法林治疗有禁忌证或不接受该治疗的患者，如何选择更好地替代方案？
华法林的缺点大家是知道的，寻找其替代方案也是研究的热点。
（1）阿司匹林+氯吡格雷：虽 06 年的 ACTIVE-W 研究结果认为两药疗效不如华法林，09 年的 ACTIVE-A 双盲对照研究提示两药预防脑卒中的疗效为华法林的 75% 左右，也不失为不错的替代方案。
（2）其他口服抗凝剂：如达比加群酯，09 年 RE-LY 研究发现达比加群酯比华法林似乎有更大的优势。还有 Betrixaban 等。(目前国内尚未上市)。
10. 房扑与房颤的抗凝建议有何区别？
06 年美国房颤指南认为房扑与房颤的抗凝建议相同（证据 C），也主要根据房颤的危险分层给予治疗。
11. 「前三后四」指的是什么？为什么这样规定？
「前三后四」指的是房颤复律前至少华法林抗凝 3 周，复律后继续抗凝 4 周。因为长时间的房颤使转复后心房肌或左心耳仍处于顿抑状态，约 1 个月左右才能完全恢复机械收缩功能，血栓在在此期间形成，在机械功能恢复后血栓脱落。
而复律前有效的抗凝可以使心房内新鲜血栓消失；而未能溶掉的附壁血栓逐渐机化而牢固地附着于心房壁，这个过程估计约需 2 周时间；这样在心房收缩恢复后不易碎裂或脱落引起栓塞。
12. 妊娠合并房颤如何进行抗凝？
（1）对于所有妊娠合并房颤患者，建议整个妊娠期间注意预防血栓栓塞；应根据妊娠阶段选择治疗（Ⅰ类）。
（2）对于合并有血栓栓塞危险因素的患者，在妊娠的头 3 个月和最后一个月可考虑应用肝素，APPT 达对照值 1.5-2 倍（Ⅱb 类）。在妊娠的头 3 个月和最后一个月可考虑应用低分子肝素（Ⅱb 类 C）。
（3）对于合并血栓栓塞高危的患者，在妊娠 4-6 个月建议口服抗凝剂（华法林）（Ⅱb 类 C）。
参考：《心血管病诊疗指南解读. 第 3 版》
13. 房颤合并急性心肌梗死的抗凝选择？
（1）在 06 年房颤指南中提到，房颤合并急性心肌梗死，如无禁忌，建议应用普通肝素连续静滴或间歇皮下注射，使 APPT 达对照值 1.5-2 倍（Ⅰ类 C）。
（2）07 年美国心梗指南更新中，只提了一句话：应给予肝素（Ⅰ类）
（3）08 年欧洲心梗指南更中，如此讲：静脉给予治剂量的肝素或用低分子肝素（Ⅰ类 C）。
14. 房颤合并冠心病抗凝治疗的方案如何选择？
这是一个存在很大争议的领域，虽然冠心病对房颤来说仅是个低危因素。就目前而言，可以选择的药物也只是三种：阿司匹林、噻吩吡啶类及华法林，是一个玩如何组合的问题。
方案的选择以危险分层、出血风险以及冠心病本身治疗策略为依据。危险分层见上述。但是，冠心病有药物保守治疗及药物+PCI 之别。
（1）对于 PCI 者，06 年美国房颤指南建议：
A．冠状动脉介入治疗（PCI）或外科血运重建术后的房颤患者，为预防缺血事件，抗凝同时给予小剂量阿司匹林（每天小于 100 mg）和/或氯吡格雷（每天 75 mg），但是这种方法还没有经过严格评估，可能增加出血风险。（C）（为Ⅱb 类）。
B．进行 PCI 的患者，需要中断抗凝治疗以预防外周动脉穿刺部位的出血，但是术后应该尽早恢复维生素 K 拮抗剂治疗，并将剂量调整到目标范围。中断抗凝治疗期间，可临时应用阿司匹林，但长期维持治疗应联用氯吡格雷（每天 75 mg）和华法林（INR 2.0-3.0）。
联合使用时应谨慎调整药物剂量避免出血危险。（C）此后若无冠脉事件，可单用华法林（为Ⅱb 类）（注：目前 PCI 指南认为氯吡格雷的应用 DES 至少 12 个月，BMS 者至少 1 个月，建议 12 个月）。
C. 09 年我国 PCI 指南认为：华法林和阿司匹林长期合用：
华法林联用阿司匹林和（或）氯吡格雷时可增加出血风险，应尽量选用 BMS，且术后应密切观察出血情况（I 类推荐，证据水平 B）。
PCI 后需用华法林、氯吡格雷和阿司匹林时，建议 INR 应控制在 2.0-2.5，阿司匹林采用低剂量 (75 mg/d），氯毗格雷 75 mg/d（I 类推荐，证据水平 C）。
（2）对于脑卒中低危的房颤合并冠心病患者，可单用阿司匹林或联用氯吡格雷。
（3）三重抗栓方案：显然，出血风险是最值得顾虑的，特别是老年患者。目前指南认为，如能接受一定的出血风险，可选择性选用该方案，其中阿司匹林采用最小剂量（75-81 mg/L）、氯吡格雷（75 mg/L），INR 值 2-2.5。DES 者，也可前 3-6 个月三重抗栓方案，之后改为氯吡格雷+华法林。
（4）阿司匹林+华法林方案效果不如氯吡格雷+华法林方案。
注：个人的选择：氯吡格雷+阿司匹林或氯吡格雷+华法林。参考：《心血管病诊疗指南解读. 第 3 版》；《心血管热点荟萃 2010》
