泊马度胺（pomalidomide）作为沙利度胺类似物，可以增强 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞介导的免疫抑制，以及单核细胞促炎性细胞因子的生成从而发挥免疫调节作用，是一种有抗肿瘤活性免疫调节剂。临床诊疗中泊马度胺联合地塞米松主要应用于既往包括来那度胺和硼替佐米治疗无效以及已证实末次治疗完成 60 天内疾病进展的难治/复发多发性骨髓瘤患者。
然而既往的临床试验集中验证泊马度胺的疗效却从未探讨它的分子学作用，尤其是在联合地塞米松治疗情况下，也未能发现泊马度胺为何治疗耐来那度胺多发性骨髓瘤的有效原因。美国德克萨斯州 MD 安德森癌症中心的 Rychak 教授则深入阐述泊马度胺为何在难治性/复发性及来那度胺耐药多发性骨髓瘤治疗有效，该文章发表在近期的 British Journal of Haematology。
研究者从美国典型培养物保藏中心获得人类来源的多发性骨髓瘤 NCI-H929、CAG、U266-B1、KMS11、KMS-12-BM、KMS-34、JJN-3、OPM2、MM1S 及 RPMI-8226 细胞株系，从阿肯色大学获得 DF15 细胞；来那度胺耐药细胞株 H929 R10-1、H929 R10-3、H929 R10-4 从 Celgene 公司获得；MM.1、ANBL-6 来那度胺细胞株则由 MD 安德森癌症中心提供。
体外实验中，通过对严重免疫缺陷裸鼠注射人类来源多发性骨髓瘤细胞株诱导生长为多发性骨髓瘤模型，同时注射耐来那度胺细胞株诱导制作耐药模型。在对照组的细胞系 H929/D1 以及耐来那度胺细胞株的 H929 R10-1、H929 R10-3、H929 R10-4、ANBL-6/R10R、MM1/R10R 分别应用泊马度胺、地塞米松及泊马度胺地塞米松联合（PomDex）的治疗方式应用 5 天后进行评价。
结果显示， PomDex 的治疗效果确切有效，在耐来那度胺异种移植物模型上应用 PomDex 可降低肿瘤负荷，相对于单药治疗，可以观察到 PomDex 治疗的动物肿瘤体积有明显变小。同样在肿瘤生长的 G0/G1 期进行阻滞，并且抑制细胞增殖从而诱导凋亡。在调控的关键转录因子使得免疫调节和抗增殖活性的直接蛋白靶点 Cereblon 旁路激活从而产生抗肿瘤活性。
为进一步探讨 PomDex 抗增殖及诱导凋亡的分子生物学机制，研究者采用两株细胞系 H929 R10-3、H929 R10-4 作为实验组，H929 、 H929/D1 作为对照组，使用二甲基亚砜进行 24 小时处理后进行 RNA 分离杂交并探针测序，最后实验组与对照组进行分析对比。结果发现相比应用其他单一药物，应用 PomDex 后，多发性骨髓瘤细胞株表现出独特的基因表达模式。
作者对 H929 R10-3 和 R10-4 细胞株中的 CRBN 蛋白下游信号进行了研究，发现 CRBN 激活 CRBN E3 泛素化连接酶复合物的活性，而 PomDex 则通过活化 CRBN 的下游信号，促使 CRBN 结合后阻止部分底物如 MEIS2 的结合，却又能促进某些底物如 IKZF1、IKZF3 的结合，诱导 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化降解，同时抑制 T 细胞产生 IL-2（T 细胞生长因子） 最终达到既激动又拮抗的治疗模式。
IKZF3 作为 CRBN E3 连接酶复合物，可以被泊马度胺及 PomDex 在 48 小时候降解破坏，不过地塞米松对其却影响甚微。PomDex 治疗过程中 干扰素调节因子 4（IRF4）和 Myc 等转录因子的表达水平同样会降低。
然而即使在 CRBN 处于较低水平，PomDex 也能够调控耐来那度胺活性的多发性骨髓瘤细胞。而对于高风险多发性骨髓瘤患者的细胞遗传学可能受益于 PomDex 治疗，尤其是伴有 del（17p）。
作者最后总结本文中体内及体外实验证实泊马度胺联合地塞米松（PomDex）在耐来那度胺多发性骨髓瘤中的抗增殖及抗肿瘤的诱导协同作用，但是坦承仍需要进一步研究 PomDex 的作用机理。
在 PomDex 治疗过程中观察到其独特的基因表达在提高治疗药物活性发挥的作用，而这些结果的发现，使得进一步了解PomDex 的药理机制，并在此基础上调整及选择合理的药物方案以期达到临床治疗最大获益，也可为未来多发性骨髓瘤药物有效治疗提供相应参考依据。
