内分泌功能减退类疾病的治疗方法有二:一是激素替代疗法(hormone replacement therapy,HRT),它是指通过补充有关缺乏的激素来治疗激素分泌减退所引起的疾病的治疗方法;二是内分泌腺体移植,如胰腺移植、胰岛移植、甲状旁腺移植等。
后者由于受供体来源、异体排斥反应以及费用等因素的限制尚不能广泛应用于临床,因此,在目前及将来很长时间内,激素替代疗法仍将是内分泌功能减退类疾病的主要治疗方法,如何科学地进行激素替代治疗是内分泌医师必须了解和掌握的重要问题。
激素替代疗法不是随意地补充,它对替代药物的选择、使用及调整都有严格的要求,必须遵循以下四项基本原则:(1)缺什么,补什么;(2)缺多少,补多少;(3)仿照生理分泌模式给药;(4)个体化灵活用药。
1. 缺什么,补什么
替代治疗的针对性很强,就是缺啥补啥。举例来说,1 型糖尿病人由于自身胰岛素绝对缺乏,需要补充外源性胰岛素;甲减病人由于甲状腺激素分泌不足,需要补充甲状腺激素;阿狄森病氏病(即「原发性肾上腺皮质功能减退」)患者由于缺乏糖皮质激素,需要补充氢化考的松等等。
在选择替代激素时,应尽量选择合乎生理、副作用小、使用方便、依从性好的制剂。
例如,常用甲状腺制剂包括 L-T4、L-T3 和干甲状腺片(含有 T4 和 T3), T3 起效快、作用强,服用后容易引起心悸,而且半衰期短,需要每日多次服药;相比之下,L-T4 作用缓和、较少引起心悸,它可在外周可以转变为 T3,提供每日所需 T3 的 80%,由于半衰期长,每日只需服用 1 次,因此 L-T4(优甲乐)成为目前临床上甲减替代治疗的首选。
再比如,肾上腺皮质功能减退患者,需要补充糖皮质激素,糖皮质激素有多种,如、强的松、地塞米松等等,其中最符合生理特点的首选药物是氢化考的松。
2. 缺多少,补多少,终生坚持
激素过量会导致药源性功能亢进,不足则无法纠正内分泌功能低下,因此,激素替代剂量必须恰到好处、不多不少。
例如,通常情况下,成年人双侧肾上腺皮质每天大约分泌 15~30 mg 氢化考的松,因此,对阿狄森病氏病患者,每天大约只需补充 30 mg(1 片半)氢化考的松即可满足生理所需、达到缓解症状的治疗目的,并可避免激素过量导致体重增加、高血压和骨质疏松等药物不良反应。
此外,激素替代治疗须从小剂量开始,逐渐增加剂量,以让患者逐渐适应,减少不良反应。例如,甲状腺功能减退症(甲减)补充甲状腺激素,L-T4(优甲乐)一般从每日 25~50 μg 开始,每隔 1~2 周左右逐渐增加剂量。在此过程中注意有无心脏方面的不良反应,特别是年老伴有心血管疾患时,经过 1~2 个月或更长时间增加至每日 100~150 μg,维持 T3、T4 及 TSH 在正常范围,长期坚持服用。
由于受损的内分泌腺体及组织细胞很难再生,这就决定了激素替代治疗是一个长期过程,往往需要终生服药。
3. 激素替代应尽量模拟生理分泌
每天上午 6~9 时分泌最高,以后渐降,到午夜时最低。②脉冲性分泌 脉冲分泌峰以上午 6~9 时最高大、密集,以后渐变稀、变小,到午夜时达最低谷。
在进行激素替代时,激素的用法、用量应尽可能模拟生理性激素分泌模式或节律。
如皮质醇的正常分泌有昼夜节律的变化,从凌晨开始分泌增加,在上午 6~9 点达到最高水平,随后开始逐渐下降,下午和晚上为低水平,到午夜时达最低谷。因此,在对肾上腺皮质功能减退症患者进行替代治疗时,早晨用药量要大,下午用药量要小。
如果氢化可的松全天用量为 30 mg,则早上服 20 mg,下午服 10 mg。生理性胰岛素分泌分为 24 h 不间断的基础分泌和进餐后的追加分泌,24 h 基础分泌有生物节律,晨起 6:00 和傍晚 7:00~8:00 存在两个峰值。
常规短效胰岛素和中长效胰岛素的吸收曲线与生理性的追加分泌和基础分泌曲线不完全一致,而且皮下注射胰岛素并不首先通过门静脉运至肝脏,与正常胰腺分泌胰岛素的动力学不同,因此,目前胰岛素替代治疗并不能完全准确模拟胰岛素的生理释放,临床上很难达到既避免低血糖又将血糖严格控制在正常范围的目的,经常发生高血糖与低血糖交替现象。
近几年随着新型胰岛素类似物(包括速效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物)的问世和胰岛素泵的应用,使胰岛素替代治疗达到接近生理情况的目标得以实现。理想的胰岛素治疗方案有两种:一种用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素,用速效胰岛素类似物提供餐时胰岛素;另一种是使用胰岛素泵治疗。
4. 剂量个体化,随「激(应激)」应变
由于不同个体的腺体损害程度不同,即便是同一个病人,其病情也处于不断的变化之中,因此,激素的替代剂量必须个体化,同时,在治疗过程中要注意监测病人的症状、体征及血中激素水平,根据病情变化随时调整用量。在遇到应激情况时应适当增加病人的药物剂量,在严重应激出现危象时有必要静脉给药。
例如,甲减病人在气候寒冷时应适当增加优甲乐剂量以适应环境的改变,在甲减昏迷时可静脉注射 L-T4;肾上腺皮质功能减退的病人如遭遇感染、发烧、创伤、手术等应激情况时,可将氢化考的松用量增加 2~3 倍,必要时需要静脉给药,病情缓解后再重新恢复原来的维持量。
5. 相关激素替代治疗及对症治疗
对于内分泌腺体功能减退性疾病,替代治疗是最符合病理生理机制的对因治疗。
例如对甲状腺功能减退者补充甲状腺激素,对垂体性侏儒患者补充生长激素,对肾上腺皮质功能减退者补充糖皮质激素。但是有些内分泌功能减低疾病,目前缺乏合适的激素制剂,在这种情况下,往往采用相关激素替代治疗以及纠正代谢紊乱对症治疗。
例如,甲状旁腺功能减退(甲旁减)的治疗以甲状旁腺激素(PTH)替代治疗最为理想,但目前尚缺乏适当的人 PTH 制剂,因此不能采用 PTH 进行替代治疗。甲旁低时,由于体内缺乏 PTH,致使体内维生素 D 活化障碍,进而造成低钙血症。因此,临床上对「甲旁减」往往采取补充活性维生素 D(双氢速固醇、骨化三醇、阿法骨化醇等)和钙剂进行相关替代及对症治疗。
再比如,全垂体前叶功能减退时,各种垂体促激素(如 ACTH、TSH、GH、FSH、LH 等)缺乏,由于这些激素制备困难且不能口服,所以临床上常用靶腺激素(如肾上腺皮质激素、甲状腺激素和性激素)做替代治疗,后者疗效相当,而且都是小分子激素,来源方便,可以口服。
本文作者:王建华,山东省济南医院糖尿病诊疗中心主任医师
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