华法林是目前国内外最常用的口服抗凝药，人工瓣膜置换术后、房颤、肺栓塞、深静脉血栓等疾病患者多需要长期口服华法林抗凝治疗，以预防血栓形成。由于华法林个体差异较大，影响因素多，很容易出现抗凝不足及抗凝过度的情况。想在临床中用好华法林，你需要知道下面这些事儿。
1. 华法林的作用机制
华法林是目前国内外最常用的口服抗凝药，通过干扰肝脏合成依赖于维生素 K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，从而达到抑制血液凝固，预防血栓形成的目的。华法林是一种间接抗凝药，体外无抗凝作用，仅在体内起效。凝血因子 VII、IX、X、II 半衰期分别约 6、24、40、60 小时, 因此服用药物后需 2～3 天开始发挥抗凝作用, 停药后 3～5 天这些凝血因子浓度恢复正常, 药物的抗凝作用才消失。
2. 华法林的适应证
对于血栓高危疾病如人工瓣膜置换术后、房颤、肺栓塞、深静脉血栓等疾病，需要行长期抗凝治疗，预防血栓形成。机械瓣膜置换术后需要终生服用华法林抗凝，生物瓣膜和或单独的成形环置入术后需要进行 6 个月的抗凝治疗。
深静脉血栓和肺栓塞的患者口服华法林可以抑制新的血栓形成，急性期过后仍需维持应用一段时间，以减少血栓的复发。房颤患者 CHA2DS2-VASc评分≧2 分，需要长期口服华法林，降低房颤患者脑卒中发生率。
3. 服用方法
每天服用一次，饭前饭后均可，最好下午或晚上固定同一时间服用，不可漏服；
忘记服药之后 4 小时内请当时补上，超过 4 小时请勿补服，第 2 天继续正常用药，不能因为忘记服药而在第 2 天加倍用药。
如果连续两天漏服，需按照重新开始服药处理。应该按医生或药师建议的剂量来服用，不能随便停药或进行剂量调整；
除了适当加大前几天的剂量外，最重要的是立刻复查 INR（国际标准化比值），并在其后的几天内每天复查，直至 INR 达到适当范围。
为了方便监测，每次检测 INR、调整华法林剂量、增减药物时，请在华法林抗凝记录表中进行记录。
4. 抗凝治疗的管理
华法林的个体差异较大，初始口服剂量需要考虑患者的肝功能、心功能、营养状况、用药情况、出血风险及患者的临床状况来决定。肝功能不全、营养不良、充血性心衰、高龄、高出血风险等一般状况差的患者宜从小剂量开始。
对于深静脉血栓或肺动脉栓塞的病人，尽管早期 INR 达标，也至少要和低分子肝素重叠使用 5 天。需要注意的是，口服华法林后早期（24～48 h）查 INR 可能升高，这是由于 VII 耗竭导致的，而 II 和 X 因子消耗掉需要更长的时间，所以此时的抗凝并不充分。
服用华法林必须要注意监测 INR 值，以保证华法林使用的有效性和安全性。抗凝达标，可以防止血栓形成，抗凝不达标或过量，会引起血栓形成或出血，甚至卒中，瓣膜失功等严重并发症发生。
对于 INR 值控制建议范围：主动脉瓣置换 1.5～1.8，MVR 1.8～2.3，TVR 2.5～3。
因主动脉瓣处血流最快，不容易形成血栓，INR 值要求最低，二尖瓣处血流速度次之，INR 值居中，三尖瓣处血流最慢，INR 值要求最高，肺动脉栓塞，INR 控制在 2～3。这个目标值并不是一成不变的，需要根据病人的具体情况，有无抗凝并发症进行相应调整。
INR 连续测得结果在目标范围之外再开始调剂量，一次升高或降低不必急于改变剂量，而应寻找 INR 波动原因；调整剂量时，一般情况下每次增减剂量 1/4 片，调整剂量后注意加强监测；INR 异常升高和出血密切相关，INR＞3 时应停用华法林，并进行相应处理。
5. 抗凝监测
开始服用华法林期间，需每日检测凝血酶原时间 INR，并根据检测结果调整用药剂量，待 INR 维持在达标后，可逐步减少检测次数，并将检测间隔逐渐延长至 3 天、1 周、2 周，甚至 4 周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足，应随时对用药量进行微调。一般来说，从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需 2 周。由于老年患者药物清除速度减慢，常合并其他疾病或合并用药较多，故应加强监测。具体监测频率应遵医嘱。
目前我国患者的 INR 检测主要在医院检验科完成，需使用静脉血标本，在一定程度上影响了患者的依从性。INR 即时检测技术（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为 INR 的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。临床研究显示，与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用 POCT 进行家庭自我监测同样安全、有效。
6. 华法林与食物，药物相互作用
日常生活中的一些药物和食物可能会影响华法林的抗凝效果。其相互作用主要为以下两个机制：
一是影响细胞色素 P450 酶，华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞内的细胞色素 P450 酶代谢，因此能够抑制细胞色素 P450 酶活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，增强抗凝作用，反之能诱导细胞色素 P450 酶活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。
二是与血浆蛋白结合，华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率高达 98%～99%，因此，与血浆蛋白结合率升高的药物和食物，可以竞争性的抑制华法林与血浆蛋白的结合，增强其抗凝作用。
富含维生素 K 的食物菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等, 均可使华法林抗凝作用下降，不要突然增大或减少一天内的摄入量。豆奶、海藻等通过改变华法林代谢, 并影响其吸收, 减弱华法林抗凝作用。人参和西洋参等含有人参皂苷, 也可诱导肝脏相关药物代谢酶, 增加华法林代谢，从而减弱华法林的抗凝作用。
有些食物可增强华法林的抗凝效果。如大蒜与华法林合用可使华法林抗凝作用增强。葡萄柚中含有香豆素类化合物，同时可抑制肝脏药物代谢酶的活性，减少华法林的代谢，增强华法林抗凝作用。芒果中含有维生素 A、C、B1、B6 等, 与华法林合用也可增强其抗凝作用。鱼油可抑制血小板聚集, 降低凝血相关血栓素和维生素 K 依赖性凝血因子的水平, 从而增强华法林的抗凝作用。
虽说某些食物可能影响华法林的抗凝效果，但在日常饮食中不必禁止吃某些食物，应尽量保持维生素 K 摄入量稳定，否则会影响 INR，进而需调整华法林的用量。因此，为了维持华法林抗凝疗效的稳定，有必要让患者保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量，不要刻意的偏食或禁食某种食物。
临床上很多药物都会影响华法林的抗凝效果，华法林与药物的相互作用见表 1。
表 1. 华法林与药物的相互作用
增强华法林的作用 | 减弱华法林的作用 | ||
影响维生素 K 的吸收 | 广谱抗生素，如头孢哌酮，头孢唑林，红霉素 | 抑制口服抗凝药的吸收 | 抑酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（安宁） |
与血浆蛋白结合率高的药物 | 阿司匹林，磺胺类，罗非昔布 | 竞争有关酶蛋白 | 维生素 K、口服避孕药和雌激素 |
抑制肝脏细胞色素酶活性的药物 | 大环内酯类抗生素，胺碘酮，甲硝唑，三环类抗抑郁药 | ||
增加华法林与受体亲和力的药物 | 甲状腺素，苯乙双胍 | ||
干扰血小板功能的药物 | 阿司匹林，布洛芬，吲哚美辛，氯丙嗪，苯海拉明 | ||
7. 疾病本身及身体情况对华法林抗凝效果的影响
某些疾病和身体情况的变化对华法林的抗凝效果有一定影响。如长期腹泻或呕吐、甲状腺功能亢进、长期发热、肝功能受损、充血性心衰可增强华法林药效，甲状腺功能减退可减弱华法林药效。
吸烟与饮酒会加快华法林的代谢，患者应尽量戒烟并避免酗酒。
8. 华法林的不良反应
华法林常见的并发症是出血。华法林目标为 INR 2~3 时严重出血的发生率为每年 1.40% ~ 3.40%，颅内出血的发生率为 0.4%~0.8%。轻微出血症状有牙龈出血、鼻出血、月经出血量多、皮肤出现瘀斑等，可根据检查结果调整华法林剂量；严重出血症状有血尿、血便、咯血、呕血、颅内出血等，应立即停用华法林，并予以处理。应用华法林后，若月经量明显增多，可将华法林剂量减少 1/4 片或更多，经期结束后再恢复至原来的剂量。
9．服用华法林的注意事项
口服抗凝治疗不影响正常生活习惯，可以进行适当的运动，如散步、游泳等。应注意安全，避免参加易受伤的活动或运动。
服用华法林期间需要拔牙、做胃镜检查、接受外科手术等，应该跟经治医生说明您正在服用华法林，按照医生的医嘱决定是否停药或者是否需要应用其他药物替代。不同厂家因制剂工艺不同，华法林溶出度也会有差异，所以尽量服用同一厂家的药品，并在购买时予以注意；如果更改药物厂家，也要多监测 INR 值。
10. 服用华法林期间，需要进行有创检查或者外科手术怎么办
临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，若非急诊手术，多数患者一般术前 5 天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法（表 2）
表 2. 不同血栓栓塞风险的应对措施
血栓栓塞风险 | |||
低危 | 中危 | 高危 | |
处理 策略 | 可不采用桥接，停药后术前 INR 可恢复到接近正常范围（INR<1.5） | 术前应用低剂量 UFH 5000 U 皮下注射或预防剂量的 LMWH 皮下注射，术后再开始低剂量 UFH（或 LMWH）与华法林重叠 | 当 INR 下降时（术前 2 日），开始全剂量 UFH 或 LMWH 治疗。术前持续静脉内应用 UFH，至术前 6 小时停药，或皮下注射 UFH 或 LMWH，术前 24 小时停用。 |
若 INR>1.5 但患者需要及早手术，可予静脉或肌注维生素 K，血浆或人凝血酶原复合物补充凝血因子，使 INR 尽快恢复正常。
虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。因此，建议在有条件的医院建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。按要求监测 INR 是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。应该对患者进行系统的管理，将患者教育、系统 INR 监测、随访和与患者良好的沟通融合起来。
更多精彩内容，请打开手机微信，搜索并关注「心血管时间」，每天 5 分钟，修炼心血管医学达人。
关注心血管时间后，在主页底部的对话框内回复 华法林，还可下载《华法林抗凝治疗的中国专家共识》。
