2015 年肺癌诊疗指南：共识和争议

原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。最新的卫生统计年鉴显示，肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第一位。目前常用的肺癌临床诊疗指南包括：美国临床肿瘤学会（ASCO）肺癌诊疗指南、美国国家综合癌症网（NCCN）肺癌诊疗指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肺癌诊疗指南，以及中国卫生部原发性肺癌诊疗规范。各个指南在总体原则上并无明显差异，但在具体的处理细节上有所区别。本文结合最新的诊疗指南，介绍肺癌临床研究的共识与争议，并通过相关的临床证据进行解读。

早期非小细胞肺癌（Ⅰ期、Ⅱ期）

共识一：对于早期肺癌，肺叶切除、纵隔淋巴结清扫以期实现 R0 切除是首选的治疗方式。在尽可能实现 R0 切除的前提下，施行电视辅助胸腔镜（VATS）肺叶切除术也是可行的。

争议一：NCCN 指南认为，除行纵隔淋巴结清扫外，可进行系统淋巴结采样；IASLC（International Association for the Study of Lung Cancer）则具体规定最少清扫 6 组淋巴结，其中 3 站必须是纵隔淋巴结（包括隆突下淋巴结）。如何在完整切除肿瘤病灶的前提下，最大限度地保存患者的正常肺组织、减少手术创伤是我们的目标，尤其是对于肺功能差的患者具有更大的现实意义。

由此我们提出了亚肺叶切除的概念，包括解剖性肺段切除和肺楔形切除。早期研究显示，与肺叶切除相比，肺段切除和楔形切除显著增加局部复发的风险， 因此肺叶切除仍是当前标准的切除方式。但由于 CT 筛查技术的运用，更多的小结节磨玻璃样（ground glass opacity，GGO）病灶被发现，最近一项针对Ⅰ期肺癌患者的荟萃分析（亚肺叶切除：肺叶切除）纳入的 14 项研究（12 项回顾性研究，1 项配对研究，1 项随机研究）中，903 例患者接受亚肺叶切除，1887 例接受肺叶切除，结果显示 1、3、5 年生存率差别分别为 0.7%、1.9% 和 3.6%，虽然这些差异显示亚肺叶切除更优，但均无统计学意义。

以上回顾性研究结果提示，经严格的筛选后，符合以下标准的手术人群可以考虑接受亚肺叶切除，如仅为ⅠA 期，直径 2～3 cm 的小肿瘤，周围肺肿瘤（可以扩大切除边缘），CT 图像表现为以磨玻璃样病灶为主。但是，若要评价在早期的ⅠA 期患者中亚肺叶切除相对于传统肺叶切除是否具有更大的优势， 目前还缺乏确切的前瞻性随机对照临床研究数据，而正在进行的亚肺叶切除的临床试验 CALBG 140503 和 JCOG0802/WJOG4607L 或许能帮助我们回答这一问题。

共识二：对不能耐受手术的患者，包括我国指南在内的几大治疗指南均推荐进行放疗，尤其是将立体定向放疗（SABR）作为根治Ⅰ期肺癌的可行手段。

争议二：对术后辅助放疗的适用人群目前还存在争议。ESMO 指南推荐：肿瘤直径 > 5 cm 和（或）中央型肺癌，推荐进行常规放疗或者加速进程的放疗。我国指南及 NCCN 指南推荐：切缘阳性（R1 或 R2）的ⅠB～ⅡB，ⅡB 患者术后可考虑辅助放疗。但是常规使用术后放疗（post-operative radiotherapy，PORT）的效果尚未经证 实，Ⅰ期和 Ⅱ 期不推荐 PORT 。对于立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SABR）作为根治Ⅰ期肺癌手段是否优于传统手术治疗，目前还存在较大争议，最近有前瞻性随机对照研究提示，SABR 的长期疗效可能更好，至少是一种选择，期待更大样本的随机对照研究予以证实。

共识三：关于辅助化疗在早期非小细胞肺癌治疗中的地位。目前的共识一致认为完全切除的ⅠA 期患者不推荐辅助化疗，Ⅱ 期患者应常规行辅助化疗。

争议三：对于ⅠB 期患者适用辅助化疗的指针目前尚存争议。我国指南认为：完全切除的ⅠB 期患者，不推荐常规应用术后辅助化疗，这个观点与 ASCO 推荐意见一致。ESMO 的观点则认为：ⅠB 期肿瘤 > 4 cm 可考虑行辅助化疗。NCCN 则推荐ⅠB 期含有以下危险因素的患者需行辅助化疗：低分化（肺神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、肿瘤直径 > 4 cm、楔形切除等。关于辅助化疗目前指南均推荐以顺铂为基础的化疗方案，仅在用药方法和用量上存在细微差异。

另外，不以切除修复交叉互补基因 1（excision repair crosscomplementation group 1，ERCC1）等分子的表达情况作为选择辅助化疗的依据，也是几大指南的共识。至于新辅助化疗的地位，目前还存在争论。ESMO 认为由于新辅助化疗与辅助化疗在总生存期上无显著差异，目前一致支持选择辅助化疗；NCCN 则支持对适合的患者行新辅助化疗，新辅助化疗的推荐方案与辅助化疗同为以顺铂为基础的两药方案。

目前的主流观点都不倾向于将靶向治疗药物列入早期非小细胞肺癌术后的辅助用药的范畴，所以尚有待前瞻性随机对照研究结果更多地探索和证实。

可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌

共识四：对可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（如 T3N1，T1-2N2），目前首选的治疗方式是手术切除和术后辅助性化疗。在通过术前纵隔镜等明确 N2 期诊断的前提下，我国的指南与 ESMO 及 NCCN 指南均认为可考虑化疗或放化疗作为新辅助治疗。

争议四：术后放疗目前还存在争议，不做常规推荐。但 ESMO 和 NCCN 指南推荐：ⅢA（N2）期可考虑术后放疗。早期的一项系统回顾及荟萃分析未能证明术后辅助放疗的地位，N2 患者是否获益不确定 。但最近的一项纳入 7465 例患者的 SEER 观察性研究显示，术后辅助放疗可使 N2 患者死亡风险降低 14.5% （P = 0.0077）。正在进行的肺癌辅助放疗（ART）临床试验或许能为我们提供一个明确的回答。

不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的放疗

共识五：不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌包括影像学检查提示纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌，大部分的 T4 和 N3 的非小细胞肺癌。对于此类患者各指南推荐的首选治疗方式是同步放化疗，放疗剂量不得少于 60.0 Gy，每次 2.0 Gy，身体状态不佳不能耐受同步放化疗的患者，可考虑进行序贯放化疗。

争议五：同步或序贯放化疗常规推荐以顺铂为基础的两药联合方案化疗；以卡铂为基础的方案疗效较差，但存在伴随疾病时可考虑此方案。没有研究提示何种含铂两药方案更好。至于同步放化疗或序贯放化疗之前的诱导化疗以及之后的巩固化疗的获益目前尚缺乏证据。

晚期非小细胞肺癌

1. 一线治疗   

我国指南推荐 Ⅳ 期肺癌在开始治疗前，应依据患者的临床特征先行检测生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是否存在突变，根据 EGFR 突变情况制定相应治疗策略。

共识六：EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）推荐用于 EGFR 敏感突变患者的一线治疗，而不推荐用于 EGFR 野生型或状态不明患者的一线治疗。若在化疗前发现 EGFR 突变则首选 TKI 作为一线治疗药物，若在化疗过程中发现 EGFR 突变，则可在中断或完成化疗后继续 TKI 治疗，也可在化疗进行的同时加用 TKI。阿法替尼也适用于 EGFR 敏感突变的患者。

争议六：目前关于 TKI 耐药后的后续治疗还缺乏大样本的 Ⅲ 期前瞻性临床随机试验数据，没有形成广泛的共识。大部分患者在接受一代 TKI 治疗后会出现继发耐药，其中 T790M 约占 60%。针对 T-790 突变的第三代 EGFR-TKI 研究是当前的热点，但都尚未被批准用于临床。

共识七：克唑替尼适用于携带间变淋巴瘤激酶（ALK）重排的患者。在开始化疗前发现 ALK 基因重排， 首选克唑替尼作为一线治疗药物。若在化疗中或在化疗结束后发现 ALK 基因重排可在中断或完成化疗方案后继续克唑替尼治疗。

争议七：NCCN 指南提出对克唑替尼不能耐受的患者可换用色瑞替尼（ceritinib），但这个观点并未在其他指南中被提及。FDA 最近批准色瑞替尼用于 ALK 阳性但克唑替尼治疗后进展或不能耐受的患者，其根据是最近一个扩大的Ⅰ期研究显示在既往接受过克唑替尼的患者中，色瑞替尼总有效率为 56%，并且某些中枢系统转移患者也对色瑞替尼有反应。

共识八：对于 EGFR 野生型或未携带 ALK 融合基因，且 PS 评分在 0～2 分的晚期非小细胞肺癌患者，首选含铂的两药联合化疗方案。一项纳入 16 个随机对照研究（2714 例非小细胞肺癌患者）的荟萃分析显示：化疗可获得生存获益（HR = 0.77，P ≤ 0.0001）；中位生存期（MST）增加 1.5 个月；1 年生存率提高了 9%，顺铂或卡铂均可。

可与铂类联合的第三代药物包括健择、力比泰、多西他赛、伊立替康、紫杉醇和长春瑞滨；顺铂或卡铂与下列药物联合时有效：健择、力比泰、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、长春瑞滨、长春碱、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、异环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇；对于非鳞癌患者，力比泰/顺铂优于健择/顺铂。

可根据需要或患者的状况考虑是否同步添加贝伐单抗，禁忌证包括鳞癌、脑转移、临床显著的咯血、器官功能不全、PS > 1 分、抗凝治疗、有临床症状的心血管疾病或药物未控制的高血压。PS 评分为 2 分的患者可考虑化疗，PS 评分 3～4 分只能考虑最佳支持治疗。

争议八：对于鳞癌患者，可选择的治疗药物比较局限。有铂类禁忌证的患者才考虑使用不含铂类的三代药物联合化疗方案。顺铂+ 多西他赛是晚期鳞癌的一种标准治疗方案。奈达铂是二代铂类，与顺铂相比，奈达铂的恶心、呕吐、肾毒性等副反应更轻。在肺癌尤其是肺鳞癌的Ⅰ期临床试验中，奈达铂表现出了良好的疗效，其剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和血小板降低。奈达铂 + 多西紫杉醇治疗晚期鳞癌的Ⅱ期研究显示了良好的疗效和可控的副反应。

在 2015 年的 ASCO 会议上报告了奈达铂 + 多西他赛（ND）：顺铂 + 多西他赛（CD）治疗晚期/复发肺鳞癌Ⅲ期随机临床研究结果（WJOG5208L），显示 ND 组的总生存期（OS）较 CD 组更长（P = 0.037），ND 组和 CD 组的 OS 分别为 13.6 和 11.4 个月，OS 的 HR 为 0.81（90% CI  0.67～0.98）。ND 组的无进展生存期（PFS）同样较 CD 组更长（P = 0.050），ND 组和 CD 组的中位 PFS 分别为 4.9 和 4.5 个月，HR 为 0.83（0.69～1.00）。ND 组和 CD 组的相对风险（RR）分别为 54.5% 和 52.9%（P = 0.829）。

ND 组更常见的 3 级及以上的不良事件为中性粒细胞减少（82.5%：70.3%）和血小板减少（9.0%：0.0%）。ND 方案将被考虑作为一种新的晚期/复发鳞癌标准治疗方案。

2. 维持治疗 

维持治疗是指在一线治疗 4～6 个周期后，至少使用一种一线治疗方案中的药物，而没有疾病进展。维持治疗需考虑组织学类型、对铂类化疗的敏感程度、一线治疗后残留的毒性作用、PS 评分及患者意愿。

共识九：对非鳞癌、PS 评分 0～1 分的患者，指南均推荐在经过 4 个周期含铂方案化疗后，继续以培美曲塞维持。与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗可延长 PFS 和 OS。

争议九：NCCN 指南指出贝伐珠单抗可持续应用直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。非鳞癌患者 4～6 个周期贝伐珠单抗/培美曲塞/卡铂或顺铂序贯应用后，继以培美曲塞/贝伐珠单抗序贯应用维持治疗。对鳞癌患者，在含铂双药方案化疗 4～6 个周期后继续健择单药维持治疗。换药维持：指在患者疾病没有进展的前提下，在初始的 4～6 个周期一线治疗后，采用一线治疗方案中未曾使用过的药物。

与安慰剂相比，厄洛替尼换药维持治疗可延长所有组织学类型患者的 PFS 和 OS。其中，一线化疗后疾病稳定（SD）患者获益最大。其他 EGFR-TKI 药物如吉非替尼和埃克替尼等在换药维持治疗中也可能具有疗效。一线治疗 4 个周期后疾病稳定或缓解的患者，如果是非鳞癌患者可给予单药（如培美曲塞）化疗，对未经选择的患者可给予多西他赛或厄洛替尼。

3. 二线治疗  

一线治疗后临床或影像学进展、PS 评分 0～2 分的患者应考虑二线治疗。

共识十：目前认为可选择的二线治疗方案包括力比泰（仅限非鳞癌）或多西他赛。对于 EGFR 基因突变状态不明或野生型、PS 评分 0～2 分的患者，厄洛替尼是一种可选方案。

争议十：对于靶向治疗后再次出现疾病进展的患者，目前并没有统一的二线治疗方案。NCCN 指南在此方面提出了有益的建议。对 EGFR 敏感突变的患者，若疾病进展，但没有表现出明显症状，NCCN 指南认为可继续使用厄洛替尼或阿法替尼治疗。若疾病进展并有伴随症状且为单发病灶时多考虑局部治疗 + 厄洛替尼或阿法替尼；若为多发病灶，则考虑改为化疗 + 厄洛替尼/阿法替尼等治疗。

对 ALK 阳性者，若疾病进展，但尚未表现出明显症状，NCCN 指南指出可继续使用克唑替尼或色瑞替尼治疗。若疾病进展并有伴随症状，且为单发病灶时，多考虑局部治疗 + 克唑替尼或色瑞替尼；若为多发病灶，则考虑改为化疗 + 克唑替尼或色瑞替尼治疗。

对非鳞癌非小细胞肺癌，一线治疗失败后，若 PS 评分为 0～2 分，则可继续在以下药物中选择药物（一线治疗未采用）：培美曲塞、厄洛替尼、吉西他滨。在新版 NCCN 指南中，VEGFR2 单抗 Ramucirumab 联合多西他赛作为一线治疗失败后的可选方案，证据级别提升到 2A16。Ramucirumab 是一种完全的人源性单克隆抗体，主要用于治疗实体瘤，由于其是血管内皮生长因子 2 受体（VEGFR2）抑制剂，所以可特异性地与受体结合并阻止受体活化。

一项大样本的国际多中心 Ⅲ 期临床研究（REVEL）证实了 Ramucirumab 的疗效，此项研究纳入全球 26 个国家和地区共 1253 例非鳞癌和鳞癌非小细胞肺癌患者。该研究对比了 Ramucirumab 联合多西他赛和安慰剂联合多西他赛用于治疗既往经铂类为基础的化疗后疾病局部进展或远处转移的非小细胞肺癌患者的疗效，结果显示，Ramucirumab 组的 OS 较安慰剂组延长 1.4 个月，Ramucirumab 组的中位 OS 和 PFS 均优于安慰剂组，中位 OS 分别为（10.5 个月：9.1 个月，HR = 0.857，P = 0.0235），中位 PFS 分别为（4.5个月：3.0个月， HR=0.762， P < 0.0001）。Ramucirumab 组的治疗总体反应率仍较高（23%：14%，P < 0.0001）。

Ramucirumab 联合多西他赛可改善患者的 PFS 和 OS，且这种获益在包括组织学类型在内的多个亚组分析中都存在。若患者 PS 评分为 3～4 分则不宜考虑化疗，多选择厄洛替尼或最佳支持治疗。晚期非鳞癌一线含铂两药化疗失败后，可选择的方案不多，根据既往报道，多西他赛作为二线标准治疗方案，中位 OS 8.0～10.4 个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）8.9%～14.5%。非鳞癌非小细胞肺癌的 Ⅲ 期随机临床研究（CheckMate-057）比较了靶向 PD-1 的单克隆抗体 Nivolumab 与多西他赛的治疗效果。

这项全球随机 Ⅲ 期临床研究旨在对比 Nivolumab 和多西他赛在非鳞癌二/三线治疗中的疗效。该研究是第一个证明免疫治疗对非鳞癌非小细胞肺癌，尤其是 PD-L1 阳性肺癌有效的Ⅲ期临床研究。相对于多西他赛组，Nivolumab 治疗组 OS 显著延长（1 年 OS 率 51%：39%），缓解时间显著延长（17.1 个月：5.6 个月），死亡风险降低 27%，ORR 显著提高（19.2%：12.4%）。

同时，该研究提示：PD-L1 表达量（> 1%）是 Nivolumab 疗效的预测因子。Nivolumab 组中高表达 PD-L1（> 1%）的患者中位 OS 超过 17 个月，而多西他赛组只有 9 个月；高表达 PD-L1 的亚组患者使用 Nivolumab 死亡风险降低 41%～60%，而这一获益在低水平 PD-L1 或不可检测的患者中未观察到。

对于肺鳞癌患者，在一线治疗失败后且 PS 评分为 0～2 分，则可继续在以下药物中选用一线治疗时未采用的药物：多西紫杉醇、厄洛替尼、吉西他滨。在新版指南中 Ramucirumab 联合多西他赛的方案可作为肺鳞癌的二线治疗方案（证据级别提升到 2A 级）。CheckMate-017 与 CheckMate-063 两项试验均证实了 Nivolumab 用于化疗后疾病恶化的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的有效性与安全性。

CheckMate-017 是一项Ⅲ期、 随机、 开放试验， 受试者为含铂化疗后疾病进展者， 预先设定的中期分析结果证实， Nivolumab 与标准的二线化疗方案多西他赛相比，OS 显著提高（9.2 个月和 6.0 个月），死亡风险下降 41%，ORR 显著提高 （20%：9%），1 年 PFS 率增加（21% 和 6.4%）；中位 PFS 延长（3.5 个月和 2.8 个月）。而且，与非鳞癌非小细胞肺癌不同的是，在鳞癌患者中，不管是否有 PD-L1 表达，患者均有所获益。

CheckMate-063 是一项Ⅱ期、单组、国际多中心试验，受试者为接受一种基于铂类药物治疗及至少一种其他系统性治疗方案（65% 的患者先前接受了 3 种及以上治疗）后疾病恶化的转移性鳞状非小细胞肺癌的患者，其结果显示患者的 ORR（研究的主要终点）为 14.5%，预计的 1 年期生存率为 40.8%，平均总生存期为 8.2 个月。基于以上试验结果，FDA 于 2015 年 3 月 4 日批准了抗 PD-1 药物 Nivolumab 用于治疗在以铂类药物为基础的化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌，最新版的 NCCN 指南也推荐了该药物，为难治性的转移性肺鳞癌提供了一种可选方案。若 PS 评分为 3～4 分则不宜考虑化疗，多选择厄洛替尼或最佳支持治疗。

4. 三线治疗 

在二线治疗进展后，即转入三线治疗，我国的指南、ESMO 及 ASCO 的指南均指出：EGFR 基因突变状态不明或野生型、PS 评分为 0～3 分的患者，既往未接受 EGFR-TKI 治疗，可应用厄洛替尼治疗。 同时，ASCO 指南认为没有充分证据支持三线使用细胞毒药物治疗；患者应考虑参与临床研究、试验性治 疗或最佳支持治疗。

5. 分子检测

共识十一：随着分子靶向治疗的快速推进，对适宜的人群进行驱动基因的分子检测确定治疗靶点显得日益重要。先确定分子靶点再进行相应的靶向治疗已成为共识。

争议十一：不同的指南在选择检测筛查人群时，并不尽相同。ESMO 认为：应该对所有晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者 EGFR 基因突变状态进行系统性分析。检测方法应充分覆盖所有临床相关突变。但 ACSO 不建议对明确诊断为鳞癌的患者进行 EGFR 基因检测，除了不吸烟/既往轻度吸烟（< 15 包/年）。NCCN 认为： 拟接受一线 EGFR-TKI 治疗的非小细胞肺癌（腺癌、大细胞癌、非特指的非小细胞肺癌）患者，需检测 EGFR 突变状态以确定患者是否适合 EGFR-TKI 或化疗。非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行 EGFR 突变检测；可采用多种方法/二代测序。

ESMO 认为应该对所有晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者的 ALK 基因重排进行系统性检测，而 FISH 法检测 ALK 易位仍然是标准，但 IHC 可能在筛选阴性病例方面发挥作用。NCCN 则认为对腺癌、大细胞癌、非特指的非小细胞肺癌患者需进行 ALK 检测。非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行 ALK 检测；可采用多种方法/二代测序。

小细胞肺癌（SCLC）

小细胞肺癌占肺癌患者总数的 20%～30%，但与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌有明显不同的生物学行为，如更易复发和发生血行转移。因此小细胞肺癌的治疗原则与非小细胞肺癌有所不同。对于Ⅰ期的小细胞肺癌，我国的肺癌治疗指南及 NCCN 的诊疗指南均推荐首选手术 + 辅助化疗（EC/EP 方案）为主的综合治疗。

对于 Ⅱ～Ⅲ 期的小细胞肺癌，我国的指南推荐应该放、化疗联合：

1. 可选择序贯或同步；

2. 序贯治疗推荐 2 个周期诱导化疗后同步化、放疗；

3. 经过规范治疗达到疾病控制者，推荐行预防性脑照射（PCI）。

对于 Ⅳ 期的小细胞肺癌，应采用以化疗为主的综合治疗以期改善生活质量。一线推荐 EP/EC、IP、 IC。规范治疗 3 个月内疾病复发进展的患者推荐进入临床试验。3～6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展可选择初始治疗方案。

近年来，非小细胞肺癌的手术、放疗、化疗等在临床已经取得了很大进步，进入了一个多学科综合治疗的时代，EGFR-TKI 以及以免疫检查点 PD-1/PD-L1 为靶点的靶向治疗药物的出现，为肺癌尤其是晚期难治性肺癌的治疗带来了新的希望，开创了新的局面，但也给我们带来了新的问题和挑战，比如，如何对 TKI 药物耐药进行评估及处理，如何为不断出现的新的靶向治疗药物寻找可靠的分子标志，TKI 药物如何与传统的化疗乃至针对其他靶点的靶向药物进行联合从而使其疗效最大化。

这些问题都需将基础研究领域的成果与临床实践相结合，以循证医学的原则指导临床实践，推动非小细胞肺癌的诊断与治疗向基因分子水平深化发展，逐步提高非小细胞肺癌的诊治水平，改善非小细胞肺癌患者的预后和生活质量。

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