多耐 G-的复仇者联盟:多黏菌 B 与多黏菌素 E

2016-12-23 07:05 来源:丁香园 作者:有岚
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多重耐药的 G-的抗感染治疗是目前全球遇到的重大挑战,特别对于我国面临可选治疗武器不多的窘迫,而多黏菌素制剂作为「神秘武器」,用于多重耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的治疗,甚至被称为「最后一道防线」。

目前市场上正在使用的有多黏菌素 E(Colistin,polymyxin E,常称为黏菌素)和多黏菌素 B(polymyxin B)两种制剂,多来自不同国家产地,其剂量标示繁多,而我国临床使用经验较缺乏。

多黏菌素类对 G+及厌氧菌活性弱,G-中的洋葱伯克霍尔德菌、黏质沙雷菌、卡他莫拉菌、变形杆菌属等对也其天然耐药。口服基本不吸收;在胸膜腔、肺实质、骨骼中的分布相对较少,通过血脑屏障少,也有特殊情况下通过静脉给药治疗中枢感染的个案报道(Levin A S, et al. Clinical Infectious Diseases, 1999, 28(5): 1008-1011.)。

多黏菌素 E 常以甲磺酸盐的制剂存在(Colistin methanesulphonate,CMS),需在体内转化为活性成份多黏菌素 E;而多黏菌 B 常见为硫酸盐制剂,可直接发挥作用。

结构

多黏菌素 B 和多黏菌素 E 差异仅一个氨基酸,具体见下图。

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剂量换算

由于多黏菌素制剂产品来自于不同国家,各国剂量描述方式多有不同,理解剂量的换算公式是合理使用多黏菌的基础。

欧洲、印度等国的多黏菌素产品多喜欢用国际单位(IU)来描述剂量,来自美洲、东南亚及澳洲的喜欢用多黏菌素碱基活性(CBA)的 mg 来描述剂量。

多黏菌素 B 制剂,剂量换算简单: 100 万 IU = 100 mg

多黏菌素 E 制剂,剂量换算复杂: 100 万 IU = 30 mg CBA = 80 mg CMS

多黏菌素 E 产品,平行存在的两种剂量表达方式常易导致医疗差错。

药物活性

对于多黏菌素 B 制剂来说,其静脉制剂直接发挥作用,疗效稳定。

对于常见以甲磺酸盐制剂存在的多黏菌素 E 产品,其静脉制剂是无活性前体,需体内转化,慢且不稳定,个体差异大,与肾脏功能的相关性高,一般在肌酐清除率大于 80 mL/min 的患者群体,多黏菌素 E 难以浓度达标;对于治疗迫切的严重感染,CMS 起效慢。尿液中 CMS 浓度较高,而多黏菌素 B 基本不经过尿液排泄。

基于 PD/PK 性质,多黏菌素 B 静脉制剂快速起效且稳定,适合用于严重感染的治疗;如是尿路感染,CMS 则更为合适。

不良反应

多黏菌素类药物共同的不良反应如下:

肾毒性:多为肾小管损伤,剂量相关,可逆,不用过度忧虑,及时监测肾功能及调整剂量即可。同时谨慎联合使用 NSAIDS、ACEI、ARB、氨基糖苷类等药物。

神经-肌肉毒性:神经-肌肉毒性常见于用药后 4 日内出现,发生率约 7% 左右,不能被新斯的明逆转,严重者会导致呼吸衰竭。不建议同时合用氨基糖苷类、克林霉素等易导致神经肌肉阻滞的药物。静脉给药不宜过快,1.5 万 U/kg 输注时间需至少 1 h。

过敏:约 2% 患者出现过敏反应(如皮疹、发热、面部潮红等)。

支气管痉挛:多黏菌 B 更为明显,所以推荐雾化吸入治疗时选用 CMS 制剂,并且即配即用。雾化给药前使用支气管扩张剂可能有获益。

CMS 急性肾损伤发生率高于多黏菌 B,高剂量使用是风险因素。基于相对较低支气管痉挛发生率,雾化吸入用法,则更推荐多黏菌素 E 的甲磺酸盐制剂

给药方法

1.  注射给药

肌肉注射会致注射部位剧烈疼痛,一般不作为推荐。静脉给药需要首先区分清楚药物产地及品种。

不建议多黏菌素单药治疗,建议用于多重耐药 G-感染并联合使用其他敏感的抗菌药物如替加环素、舒巴坦制剂或者碳青霉烯类药物,有很好的协同或者相加作用。

多黏菌素 B:

1.5~2.5 万 U/Kg/d,分两次给药,q12 h;对于严重感染,可能需超剂量使用达到 300 万 U/d 的日剂量,静脉给药速度不宜过快。剂量计算时体重以实际体重计。

多黏菌素 E:

欧洲产品,对于体重 ≤ 60 kg 的患者,5 万 U~7.5 万 U/kg/d,分三次给药;对于体重>60 kg,最高日剂量 600 万 U,分三次给药。

美国及亚太产品,2.5~5 mg CBA/kg/d,分 2~4 次等剂量给药。对于严重感染患者,可能需要超剂量使用达到极量 300 mg/d CBA 的 CMS 进行治疗。剂量计算时体重取实际体重和理想体重中的较小值计。

2. 吸入给药

CMS 吸入给药需联合静脉多黏菌素或者其他敏感抗生素治疗多耐 G-引起的医院获得性肺部感染,100~200 万 U,bid 或者 tid,即配即用;目前缺少大样本研究证实其安全性,且给药剂量难以调节。也可单独雾化吸入用于囊性纤维化患者的治疗。

3. 鞘内注射

推荐使用多黏菌素 B,5 万 U 每日,使用 3-4 日后,改为 1 次/48 h,直到脑脊液培养阴性,糖含量恢复正常后两周到四周才可停药。

4. 口服给药

一些地区会用作肠道感染的定向清洁剂,但易诱导耐药性,国外指南并不作推荐。

药物水平监测及调整

依据肾功进行剂量调整对于多黏菌素 E 和 B 的策略不同: CMS 剂量难达标,需要血药浓度测定;而如是治疗目的,多黏菌素 B 一般不需要特别根据肾功进行调整。

多黏菌素 B:肾功能不全患者,最高静脉用药剂量推荐为每日 1.5 万 U/Kg。

多黏菌素 E 甲磺酸盐制剂: 一般推荐 CCr 为 20~50 mL/min,100~200 万 U q8 h;CCr 为 10~20 mL/min ,100 万 U q12~18 h;CCr<10 mL/min,100 万 U q18~24 h。需要个体化监测来调整剂量,多黏菌素 E 平均稳态浓度推荐目标值 2 mg/L,对于正常肾功患者或者高代谢患者,多需要联合治疗。

总结

1.  多黏菌素类用于多重耐药 G-感染,一般建议联合其他敏感抗菌药物如替加环素、舒巴坦制剂或者碳青霉烯类药物,注意一些天然耐药的 G-类型,治疗非尿路感染时静脉给药治疗推荐选用多黏菌素 B,尿路感染时可以使用 CMS,雾化吸入治疗推荐用多黏菌 E 甲磺酸盐制剂。

2.  多黏菌素 B 个体差异小;多粘菌素 E 个体差异大,需要个体化监测。

3.  应避免与其他有神经毒性和(或)肾毒性的药物联用,输注时间要长,静脉给药后应及时监测肾功能及调整剂量。CMS 急性肾损伤发生率高于多黏菌 B,高剂量使用是风险因素。

4.  应首先识别产地国家,是多黏菌素 E(Colistin or polymyxin E or CMS)还是 B(Polymyxin B),以方便理清给药剂量的策略。

参考文献:

1. Nation R L, Li J, Cars O, et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2015, 15(2): 225-234.

2. 刘又宁. 抗菌药物超说明书用法专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2015 (006): 410-410.

3. 黄勋, 邓子德, 倪语星, 等. 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识 [J]. 中国感染控制杂志, 2015, 14(1): 1-9.

4. 陈佰义, 何礼贤, 胡必杰, 等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 [J]. 中华医学杂志, 2012, 92(2): 76-85.

5. Uptodate 数据库,「黏菌素:概述」词条专题内容。https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/colistin-an-overview?source = search_result&search = Colistin&selectedTitle = 3~29 (专题最后更新日期: 2016-08-15)

编辑: 于昉

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