一文打尽:多系统萎缩的治疗现状和希望

2017-04-27 09:55 来源:丁香园 作者:Jiangyina
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最近,来自法国波尔多大学的 Fares Bassil 教授在最新一期的 Brain 杂志上提出了他们在多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)治疗上的新发现,胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)类似物可能可用于 MSA 的治疗。让我们来一起复习一下 MSA 目前的治疗方式,并认识一下潜在的新希望!

多系统萎缩现状研究

多系统萎缩是一种成人散发性的神经退行性疾病,患者临床常表现为帕金森综合征样症状、小脑障碍、自主功能障碍等。

目前临床上常见的 MSA 诊治手段包括药物治疗(见附表 1——译者补充)和康复治疗(见附表 2——译者补充)等,但这些治疗手段对于减轻疾病的严重程度帮助甚微。

胰岛素和 IGF-1 类似物

胰岛素/IGF-1 类似物(类似物泛指既可模拟正常胰岛素的分泌,同时在结构上与胰岛素也相似的物质)是被 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病的药物,具有良好的安全性。胰岛素和 IGF-1 来源主要是外周血,同时也在脑内合成。

几项研究已经证明胰岛素/ IGF-1 信号传导在神经变性疾病(如阿尔兹海默症、MSA)中受损。研究表明 MSA 患者血浆中胰岛素和 IGF-1 浓度升高,在 MSA 转基因小鼠模型中脑内 IGF-1 水平降低。

在脑中,胰岛素/ IGF-1 信号传导涉及许多生物过程,包括少突胶质细胞发生成熟、髓鞘合成等。胰岛素和 IGF-1 的作用是通过 IRS-1 及其下游靶标 Akt 介导的。而 Akt 所涉及的生物学过程改变被认为是参与 MSA 的重要发病机制。

并且 GLP-1 类似物,如毒蜥外泌肽-4 和利拉鲁肽,显示具有神经保护作用。现在已经在阿尔茨海默症和帕金森病上做早期临床试验,评估在人体上的安全性和功效性。

胰岛素和 IGF-1 在 MSA 治疗上的作用

基于以上研究,Bassil 教授在 MSA 动物模型上验证胰岛素和 IGF-1 的作用,结果发现:

1. IRS-1pS312 在神经元和少突胶质细胞中表达增加,表明 MSA 患者内出现了的硬膜胰岛素抵抗的现象。

2. 少突胶质细胞中胰岛素/ IGF-1 信号异常可能导致细胞功能受损,从而引起 MSA 患者硬膜继发性神经变性。

3. 在 PLP-SYN 小鼠中,同样显示纹状体中的胰岛素/ IGF-1 信号受损;但给予临床转换剂量的毒蜥外泌肽-4 处理后,胰岛素/ IGF-1 信号变化逆转。

4. 毒蜥外泌肽-4 处理能够保护 SNc 的多巴胺能神经元,并降低了单体α-突触核蛋白浓度。

结论

胰岛素/ IGF-1 类似物能够有效减轻 MSA 动物模型的症状。结合 MSA 患者脑部胰岛素抵抗的数据,表明胰岛素/ IGF-1 类似物可能对于 MSA 患者存在有效的治疗作用。

这些数据也为 GLP-1 类似物作为 MSA 的潜在神经保护治疗的发展提供了理论依据。如果能在临床研究上进一步证实,并推广使用,对于 MSA 的治疗而言无疑是个利好消息。

附表

表一  多系统萎缩的用药指南.

1. 帕金森综合征

左旋多巴(3-4×100-200 mg)    研究指数:2     推荐指数:B 

金刚烷胺 (3×100-200 mg)           研究指数:1     推荐指数:C

多巴胺激动剂                                                       推荐指数:C

物理疗法                                                               推荐指数:C

2. 肌张力障碍

肉毒杆菌毒素 A                             研究指数:3     推荐指数:C

3. 小脑共济失调

无特异性药物

物理疗法                                       研究指数:0     推荐指数:C

4. 自主神经功能障碍

体位性低血压

麻黄碱(3×15~45 mg)            研究指数:3     推荐指数:C

米多君(3×5~10 mg)              研究指数:1+     推荐指数:A

氟氢可的松(1~3×0.1 mg)      研究指数:3     推荐指数:C

屈折多巴(2×100~300 mg/d)  研究指数:1      推荐指数:B

餐后低血压

奥曲肽(25~50 mg)                研究指数:2-      推荐指数:C

压迫性尿失禁

奥昔布宁(2~3×2.5~5 mg)    研究指数:4      推荐指数:C

膀胱不完全排空、导尿或耻骨导管、便秘

聚乙二醇 3350                             研究指数:4      推荐指数:C

夜间多尿

去氨加压素(10~40 μg 喷雾,100~400 μg 片剂)    研究指数:3      推荐指数:C

勃起功能障碍

西地那非(50 mg)                    研究指数:1      推荐指数:C

5. 吸气性喉鸣

持续气道正压通气(CPAP)

6. 抑郁

选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂       研究指数:1     推荐指数:C

研究指数等级表:

0:尚无研究

1: 随机对照研究

2: 病理对照研究

3: 非分析性案例研究

4: 专家公认

推荐指数:

A: 强烈推荐

B: 推荐

C: 可选用

来源 「史上最全」的多系统萎缩用药指南

表 2  多发性硬化症的康复治疗

1. 门诊或住院患者综合多学科康复治疗最小化患者功能损害
2. 监督下进行的门诊或住院患者的物理治疗(PT)或体育锻炼最小化患者功能损害
3. 特定的治疗技术最小化患者功能损害
4. 其他技术、装置或教育项目

来源:一文掌握多发性硬化康复治疗——ANN 指南推荐

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编辑: 李波

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