近日，《药品评价》发布了「磺脲类药物临床应用专家共识 (2016 年版)」一文，现整理如下，供大家参考学习。
磺脲类药物仍是目前糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一，并且在国内外 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) 指南中占据着非常重要的治疗地位。长期的临床应用和大量的循证医学证据均表明，磺脲类药物不仅降糖作用强，还可减少或延缓 T2DM 慢性并发症的发生，特别是微血管并发症。
不同磺脲类药物的分子结构、药代/药效动力学以及剂型存在差异，其疗效和安全性也有所不同。
为进一步提高临床医生对磺脲类药物的认识，更好地指导临床合理用药，内分泌专家基于循证医学证据的进展，对 2004 年版《磺脲类药物临床应用专家共识》进行了更新。新版共识采用问答的形式阐明了当前磺脲类药物的临床地位、作用机制、疗效、安全性以及特殊人群用药等问题。主要推荐意见见表 1。
表 1 主要推荐意见
磺脲类药物的临床地位和使用时机
1. 国内外指南如何推荐使用磺脲类药物？
尽管近年来新型降糖药物不断问世，但磺脲类药物因临床应用时间长、疗效确切，仍被多个国内外成人 T2DM 防治指南推荐为一线备选或二线降糖用药。2013 年版《中国 2 型糖尿病防治指南》推荐磺脲类药物为重要的一线备选和二线降糖药物，可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药之一。
2014 年国际糖尿病联盟 (International Diabetes Federation，IDF) 全球 T2DM 指南同样将磺脲类药物作为不适合二甲双胍治疗的患者的一线备选和二线首选药物。
2016 年美国临床内分泌医师协会 (American Association of Clinical Endocrinologists，AACE) 和美国内分泌学会 (American College ofEndocrinology，ACE) 指南将磺脲类药物列为 T2DM 的一线治疗药物之一，但给予谨慎使用的标识。2016 年美国糖尿病学会 (American diabetes Association，ADA) 指南则推荐磺脲类药物为 T2DM 患者二甲双胍治疗后的二线药物。因此，磺脲类药物目前仍是临床上治疗 T2DM 的常用口服药物之一，具有相当重要的临床地位。
2. 哪些情况下磺脲类药物可以作为治疗 T2DM 的一线选择？
中国大规模横断面调查研究发现，口服降糖药治疗仍是治疗 T2DM 的主要降糖方案。虽然二甲双胍被多数指南推荐为治疗 T2DM 的一线用药，但对于二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者，可以考虑将磺脲类药物作为一线用药。
对于新诊断的糖化血红蛋白 (hemoglobin A1c，HbA 1c )＞7.5% 的 T2DM 患者，可以选择作用机制互补的两种降糖药物联合应用。结合中国国情和中国 T2DM 患者的特点，磺脲类药物联合二甲双胍是推荐的联合治疗方案之一。
3. 磺脲类药物可否用于超重或肥胖的 T2DM 患者？
磺脲类药物可引起患者体重增加，但超重或肥胖并不是其治疗的禁忌证。不同磺脲类药物单药治疗对患者体重的影响存在差异，改良剂型对患者体重的影响较小。临床研究显示，传统磺脲类药物 (如氯磺丙脲、格列本脲) 对肥胖患者体重影响较大，治疗 3 年平均约增加 3～5 kg；新的品种 (如格列美脲) 和剂型 (如格列齐特缓释片) 对患者体重影响较小 (平均增加 0.4～0.6 kg)。
由于二甲双胍、阿卡波糖、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2) 抑制剂等具有减轻体重的作用，对于超重或肥胖患者，磺脲类药物与此类药物联合使用，可减少磺脲类药物带来的体重增加的风险。
作用机制
磺脲类药物改善高血糖的机制包括：①刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，包括依赖 K ATP 通道和不依赖 K ATP 通道刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。格列美脲可能具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用。②部分胰岛素增敏作用。人体葡萄糖钳夹试验表明，磺脲类药物可使外周葡萄糖利用率增加 10%～52%(平均 29%)。
临床疗效
磺脲类药物单药治疗可使 HbA 1c 下降 1%～2%，降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，且患者基线 HbA 1c 越高，HbA 1c 降幅越大。磺脲类药物可以与多种其他降糖药物联合应用，并且可以作为治疗方案的基础用药之一长期使用。长期使用磺脲类药物治疗的患者应严密监测有无低血糖和体重增加。
应用磺脲类药物治疗的患者需要有一定的胰岛功能。糖尿病病程较短且能够坚持饮食和运动干预的患者使用磺脲类药物治疗可能具有更好的疗效。
1. 目前常用的磺脲类药物有哪些？如何调整剂量？
早期的磺脲类药物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲为代表，由于甲苯磺丁脲增加 T2DM 患者心血管事件的发生风险，氯磺丙脲作用时间过长易导致低血糖等原因，临床上已基本淘汰。新一代磺脲类药物具有降糖作用强、不良反应少等优势，包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲 (易导致低血糖临床较少使用) 等。
格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属于短效制剂，作用时间较短；格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲为中、长效制剂，作用时间较长。短效药物需要每日 3 次给药，中、长效药物每日给药 1～2 次即可。
以餐后血糖升高为主的患者，宜选择短效制剂；以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜选择中、长效制剂。
低血糖是磺脲类药物治疗最常见的不良反应。为减少低血糖风险，服用磺脲类药物时宜从小剂量开始，根据血糖监测结果逐渐调整用量，一般每 1～2 周调整一次。任何一种磺脲类药物的每日用量不应超过其最大剂量。常用磺脲类药物的用法、用量见表 2
2. 磺脲类药物单药治疗疗效如何？
磺脲类药物单药治疗一般可降低 HbA 1c 1%～2%，平均降低 1.5% 。 对于新诊断 T2DM 患者，格列齐特缓释片单药治疗 52 周可使 HbA 1c 降低 1.28%，安全性良好，治疗期间无严重低血糖事件发生 ；格列吡嗪控释片单药治疗 8 周可使 HbA 1c 降低 1.12% ；格列本脲单药治疗 12 个月可使 HbA 1c 降低 1.26% ；
格列美脲单药治疗 16 周可使 HbA 1c 降低 2.5%，稳态模型评估的β细胞功能指数 (HOMA-β) 显著升高，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 显著降低，经血糖检测 ≤ 3.9 mmol/L 证实的低血糖发生率为 3.8%，总体安全性良好。
3. 磺脲类药物联合二甲双胍疗效如何？
磺脲类药物与二甲双胍联合治疗可同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，其疗效和安全性已得到长期临床验证，是推荐的联合治疗方案之一 。一项系统性评价结果显示，磺脲类药物联合二甲双胍可使 HbA 1c 降低 0.47%～1.30%。与二甲双胍单药治疗相比，二甲双胍联合格列齐特或格列美脲治疗 3 个月均可使患者 HbA 1c 降低 1.9% 。
为期 2 年的随机对照研究结果显示，T2DM 患者起始二甲双胍联合磺脲类药物治疗可降低 HbA 1c 1.5% ；二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者加用格列吡嗪治疗可使 HbA 1c 进一步降低 0.59% 。
4. 磺脲类药物联合α-糖苷酶抑制剂的疗效如何？
磺脲类药物促进胰岛素分泌，α-糖苷酶抑制剂抑制肠道碳水化合物吸收，二者联合，机制互补，可更好地控制 T2DM 患者的空腹血糖和餐后血糖。一项交叉设计临床对照研究，磺脲类药物联合阿卡波糖可使患者 HbA 1c 下降 2.2%，空腹血糖 (fasting plasma glucose，FPG) 下降 2.8 mmol/L，餐后血糖 (postprandial plasma glucose，PPG) 下降 5.3 mmol/L，甘油三酯下降 35.7 mg/dl 。
随机、双盲、安慰剂对照研究显示，与阿卡波糖、格列本脲单药治疗相比，格列本脲联合阿卡波糖可显著降低患者的餐后血糖，且较格列本脲单药治疗显著降低患者血清胰岛素水平。
对于新诊断 T2DM 患者，格列吡嗪控释片联合阿卡波糖治疗 8 周较格列吡嗪控释片单药治疗，患者的体质指数 (body mass index，BMI)、腰围及 HbA 1c 变化无统计学差异，但前者可显著改善患者 HOMA-IR，降低餐后血糖增量，且有效减少血糖波动 (日间血糖变异度与日内血糖变异度) 。
5. 磺脲类药物联合噻唑烷二酮类药物的疗效如何？
磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时，联合噻唑烷二酮类药物治疗可以进一步改善血糖，减轻胰岛素抵抗。随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，患者使用罗格列酮 4 mg 联合磺脲类药物和罗格列酮 8 mg 联合磺脲类药物治疗 24 周，HbA 1c 分别下降 1.04% 和 1.44%，空腹血糖分别下降 1.2 mmol/L 和 2.0 mmol/L，血中胰岛素水平较基线分别下降 23.3pmol/L 和 30.4pmol/L，但患者体重增加更明显。
6. 磺脲类药物联合二肽基肽酶-4 抑制剂的疗效如何？
二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4) 抑制剂通过降低 DPP-4 酶的催化活性，抑制胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) 降解，提升 GLP-1 在血液中的浓度，刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而达到控制血糖的目的。磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时，联合 DPP-4 抑制剂可更好地控制血糖。
一项为期 24 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，格列美脲联合维格列汀 50 mg/d 或 100 mg/d 不但有效降低患者的 HbA 1c 水平，同时改善患者β细胞功能和餐后血糖水平，且对于年龄 ≥ 65 岁的老年患者同样安全、有效。磺脲类药物联合 DPP-4 抑制剂会增加低血糖的发生风险。
7. 磺脲类药物联合 SGLT-2 抑制剂的疗效如何？
SGLT-2 抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄降低血糖浓度。磺脲类药物联合 SGLT-2 抑制剂可进一步降低患者血糖，并减轻患者体重，但两者联用应注意低血糖风险。
一项为期 48 周的随机、双盲、对照研究结果显示，格列美脲治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者，联合使用达格列净（dapagliflozin)2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d 后，HbA 1c 分别进一步下降 0.41%、0.56% 和 0.73%，体重降幅分为 1.36 kg、1.54 kg、2.41 kg，低血糖发生率为 9.7%～11.3%。
一项为期 24 周随机双盲试验和 28 周开放标签延长期试验的研究结果显示，与安慰剂比较，鲁格列净 (Luseogliflozin) 联合磺脲类药物可进一步降低患者 HbA 1c 0.63%，低血糖事件发生率为 10.7%。
8. 磺脲类药物联合 GLP-1 受体激动剂的疗效如何？
GLP-1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素、降低α细胞分泌胰血高糖素，磺脲类药物联合 GLP-1 受体激动剂可使 HbA 1c 水平显著降低，且安全耐受性良好。
一项为期 26 周的随机、双盲、对照研究结果显示，无论之前患者接受何种治疗，格列美脲联合利拉鲁肽治疗均可快速降低 HbA 1c 达 1.1%，显著优于格列美脲单药治疗或格列美脲联合罗格列酮治疗。格列美脲联合利拉鲁肽 1.8 mg/d 治疗组患者体重降低，<10% 的患者发生轻度低血糖。
9. 磺脲类药物联合胰岛素的临床疗效如何？
一般情况下，不推荐磺脲类药物联合胰岛素治疗 T2DM；但胰岛细胞尚有部分分泌功能的 T2DM 患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗。当单一或联合口服降糖药无法满意控制血糖时，口服降糖药物 (包括磺脲类药物) 联合基础胰岛素可以作为一种胰岛素起始的治疗方案。
在亚洲多个国家进行的一项 443 例 T2DM 患者参加的多中心、随机、对照研究显示， 对于既往未接受胰岛素治疗的 T2DM 患者，格列美脲联合甘精胰岛素可进一步降低 HbA 1c 达 0.99%，HbA 1c 达标率为 38.1%，空腹血糖降低幅度为 5.89 mmol/L，与格列美脲联合重组人胰岛素 (NPH) 组无差异，平均日间血糖降低幅度优于 NPH 组 (-5.22 mmol/L vs -4.44 mmol/L)，总体低血糖发生 682/220(次数/例数)，症状性低血糖为 515/220(次数/例数)，严重低血糖为 5/220(次数/例数)。
接受磺脲类药物联合基础胰岛素治疗的患者应特别注意饮食和运动量，以及体重增加和低血糖。
特殊人群用药
1. 肝功能不全的 T2DM 患者是否可以使用磺脲类药物？
目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证。丙氨酸氨基转移酶 (alanine transaminase，ALT)>3 倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标，若 ALT>8～10 倍参考值上限或者 ALT>3 倍参考值上限且血清总胆红素 (total bilirubin，TBIL)>2 倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害，此时应禁用磺脲类药物 [36] 。在临床使用中，伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防发生低血糖。
2. 肾功能不全的 T2DM 患者是否可以使用磺脲类药物?
格列本脲本身及其代谢产物均具有降糖活性，肾功能不全的 T2DM 患者使用格列本脲容易发生严重的低血糖事件；格列美脲的代谢产物在 GFR 降低的患者中没有额外蓄积风险；其他常用的磺脲类药物如格列喹酮、格列齐特及格列吡嗪，代谢产物均为非活性物质，尤其是格列喹酮，其代谢产物只有 5% 经肾脏排泄，受肾功能的影响很小，其可用于轻、中度肾功能不全的糖尿病患者。
ADVANCE 研究发现，格列齐特缓释片具有肾脏保护作用，可降低患者蛋白尿和肾脏事件风险。磺脲类药物在 T2DM 合并肾功能不全患者中的使用推荐见表 3 。
3. 老年患者使用磺脲类药物有哪些注意事项？
针对老年糖尿病患者，实施个体化药物治疗方案控制血糖并避免或最小化药物相关的不良反应是必要的。老年糖尿病患者对低血糖耐受性差，易出现无症状性低血糖和严重低血糖，需要特别关注。
因此，在选择降糖药物时，老年患者应着重考虑药物的低血糖风险。若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短、或合并其他严重疾病，如果需要联合磺脲类药物治疗，宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物，避免使用格列本脲。
无论选择何种磺脲类药物，都应从最小剂量开始，严密监测血糖变化，根据血糖逐步调整至合适剂量，将低血糖的发生风险降至最小 。
4. 磺脲类药物可否用于 T2DM 之外的糖尿病患者？
目前为止，所有磺脲类药物均尚未被中国食品药品监督管理局 (China Food and Drug Administration，CFDA) 批准用于治疗妊娠期糖尿病、儿童和青少年 T2DM 以及 1 型糖尿病患者。
安全性
1. 磺脲类药物有哪些常见不良反应？
磺脲类药物治疗常见的不良反应有以下几种：
①低血糖：临床上起始磺脲类药物剂量过大，或在肝、肾功能不全患者中的不恰当使用可导致低血糖；单药治疗或与其他降糖药物联合治疗均可能出现低血糖。
②体重增加。
③磺脲类药物与磺胺类药物可发生交叉过敏反应，有磺胺类药物过敏史者应禁用磺脲类药物。
2. 如何预防磺脲类药物治疗导致的低血糖？
荟萃分析结果显示，正确使用磺脲类药物单药及联合治疗的患者，轻、中度低血糖发生率为 1.92 例/(患者•年)，重度低血糖发生率为 0.01 例/(患者•年)。不同磺脲类药物的作用机制及剂型存在差异，其低血糖发生率也不同，其中格列本脲导致低血糖的发生风险最高 。
增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄，饮酒，合并肝、肾疾病，药物过量，药物相互作用等。
糖尿病患者在使用磺脲类药物时，预防低血糖的措施包括：
①年长、体弱的患者建议选用低血糖风险相对低的格列齐特缓释片、格列美脲，或者其他短效制剂；
②应从小剂量开始服用，并根据血糖监测结果缓慢加量至最佳剂量；
③饮食方面应定食定量，避免餐前剧烈运动。如果出现腹泻、呕吐等症状，应减少药物剂量；
④每天的运动量应保持相对稳定。运动量过大也可引起低血糖，在外出旅游、登山时，应适量增加饮食。对于绝大多数可被患者察觉的、有症状的低血糖事件，可通过补充含糖食物或口服/静脉推注 20 g 葡萄糖予以纠正，若 15～20 min 后症状仍不能缓解或血浆葡萄糖水平仍很低可以重复给予葡萄糖。
对于发生严重低血糖事件的患者，尤其格列本脲所致者，需在静脉推注葡萄糖后给予较长时间 (24～72 h) 的葡萄糖静脉滴注以防止低血糖的再次发生，并至少观察 3d，密切监测血糖水平。
3. 如何看待磺脲类药物增加体重的问题？
目前普遍认为长期使用磺脲类药物可致患者体重明显增加，但不同磺脲类药物对体重的影响存在差异。剂型改良后的磺脲类药物及格列美脲对体重影响较小。随机对照研究结果显示，2 型糖尿病患者使用格列吡嗪单药治疗 1 年体重增加 2.6 kg 。
GUIDE 研究中随机分为格列齐特缓释片组和格列美脲组治疗 27 周，体重增加分别为 0.5 kg 和 0.6 kg。荟萃分析结果显示，磺脲类药物单药治疗平均约增加体重 2 kg，但磺脲类药物与二甲双胍、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等药物联合时，这一不良反应可能会被完全或部分抵消。ZODIAC-39 队列研究显示，不同磺脲类药物联合二甲双胍治疗 5 年，格列本脲组体重增加 3.3 kg，格列齐特组体重增加 3.9 kg，格列美脲组体重增加 0.1 kg。
LEAD-1 研究显示， 之前使用格列美脲单药治疗的 T2DM 患者换为格列美脲联合利拉鲁肽 1.2 mg/d 或 1.8 mg/d 治疗后，体重变化分别为+0.3 kg 和-0.2 kg。格列美脲单药治疗血糖控制不佳的患者，加用达格列净后不仅可以进一步改善血糖，还可改善体重。
4. 磺脲类药物的心血管安全性如何？
不同磺脲类药物的心血管安全性可能存在差异。包括 UKPDS 和 ADVANCE 等多项大型临床研究结果均证实了磺脲类药物在降糖治疗中的心血管安全性。荟萃分析结果发现，与格列本脲相比，格列齐特和格列美脲可降低 T2DM 患者的全因死亡风险，而格列吡嗪、甲苯磺丁脲及氯磺丙脲则无此差异。
一项为期 5 年的大样本观察性研究发现，使用格列齐特治疗的患者总病死率和心血管事件死亡率均低于格列本脲，这可能与格列齐特能选择性激活胰岛β细胞的磺脲类受体 1(sulfonylureareceptor，SUR1)，而对心肌细胞上的 SUR2A 和血管平滑肌细胞上的 SUR2B 无活化作用有关。
另外，体外试验证实格列喹酮对胰岛β细胞同样具有高选择性，推测其同样具有较好的心血管安全性。总之，在评价不同磺脲类药物的心血管安全性时，需要具体问题具体分析。磺脲类药物的心血管安全性问题仍需设计优良的前瞻性随机对照研究加以解决。
5. 磺脲类药物会加速β细胞功能衰退吗？
β细胞功能凋亡的机制尚未完全明确。持续 20 年的 UKPDS 研究结果表明，磺脲类药物并未加速β细胞功能衰竭。ADOPT 研究终点时，格列本脲组β细胞胰岛素分泌功能和罗格列酮组相似。
中国一项多中心研究结果显示，格列齐特缓释片强化治疗 3 个月可使约 60% 的患者血糖达标，停药 2 日后复查口服葡萄糖耐量试验，恢复为正常糖耐量或糖耐量受损者占 22.83%，这说明磺脲类药物强化治疗显著改善了早相胰岛素分泌功能。因此，目前尚无直接证据表明磺脲类药物治疗与β细胞功能衰退有关。
声明 本共识代表《磺脲类药物临床应用专家共识 (2016 年版)》编写组的立场。在缺乏随机对照试验或临床实践问题特殊说明的情况下，参加讨论的专家使用的是他们的判断和经验。制定本共识是为了提供临床指导和参考，而不是对所有个体患者的规定，不能代替临床医生的判断。
注：本文由母义明, 杨文英, 朱大龙制定，发布于《药品评价》杂志 2017 年第 01 期。
