药物不良反应:丙戊酸钠致药物超敏反应综合征

2017-07-10 16:15 来源:《药物不良反应杂志》 作者:詹世鹏;唐敏
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近日,《药物不良反应杂志》发布了「丙戊酸钠致药物超敏反应综合征」一文,现整理如下,供大家参考学习。

患者男,20 岁,因面颈部红斑伴痉痒 7d,泛发全身 1d,于 2013 年 8 月 29 日人住我院皮肤科。

患者从 2010 年起反复出现不受意识控制的四肢抖动,持续数秒后可自行恢复正常,在当地医院诊断为手足徐动症,长期口服奥卡西平治疗,病情控制一般。

1 个月前患者发作频率增加,8 月 2 日就诊于当地医院,遵医嘱停服奥卡西平,改服丙戊酸钠缓释片 ( 德巴金 ) 500 mg,2 次/d,8 月 22 日面颈部出现大片红斑伴痛痒,局部皮温升高,并出现发热 ( 体温 38. 50C )、呕吐,在当地医院诊断为麻疹样红斑,停用丙戊酸钠缓释片,给予布洛芬混悬液 ( 10m1,3 次/d )、清开灵颗粒 ( 3.0 g,3 次/d ) 和盐酸非索非那定片 ( 60 mg,2 次/d ) 口服。

用药 3d 后体温恢复正常,但皮损无明显好转。8 月 26 日就诊于我院皮肤科,疑为药疹,给予氢化可的松珑泊酸钠 200 mg/d 静脉滴注,依巴斯汀 10 mg/d 口服,效果不佳。2d 后患者全身可见弥漫性鲜红色斑块,皮温升高,伴痛痒,面部肿胀明显,不能睁眼,遂收入院。否认药物和食物过敏史。    

入院体格检查:体温 37. 6℃,脉搏 92 次/min,呼吸 20 次/min,血压 103/73 mmHg ( 1 mmHg = 0.133 kPa )。面部可见弥漫性水肿性红斑,其上有细小鳞屑,不能睁眼;颈部、躯干、双上肢可见弥漫性鲜红色斑块,压之褪色,红斑中散在不规则钱币大小正常肤色皮肤,皮温升高; 耳廓前后、颈部可拍及蚕豆大小淋巴结,质硬,活动度可。

实验室检查:WBC 18.3 x109/L,中险粒细胞 0.392,淋巴细胞 0.364,单核细胞 0. 137 , 嗜酸粒细胞 0.097,降钙素原 0. 3 p,g/L;ALT 311 U/L,AST 148 U/L,ALP 295 U/L,,一谷氨酞转肤酶 ( γ-GT ) 169 U/L,总蛋白 50 g/L,白蛋白 28 g/L,TBiI 23.4 μmol/L,DBiI 8.9 μmol/L,肾功能正常。

诊断:药物超敏反应综合征 (drug-inducedhypersensitivity syndrome, DIHS)。给予甲泼尼龙珑拍酸钠 40 mg/d、阿奇霉素 500 mg/d、奥美拉唑 40 mg/d、还原型谷胧甘肤 1.2 g/d 静脉滴注,左西替利嗓片 10 mg/d 口服,硼酸溶液湿敷面部,糠酸莫米松乳膏和复方维生素 E 霜局部外用,并给予维持水电解质平衡等对症治疗。人院第 4 天 ( 9 月 1 日 ),患者皮肤痛痒减轻,面部水肿消退,鳞屑较前减少,面颈部、躯干、双上肢红斑颜色较前变暗,双下肢新出少许大小不等暗红色斑并融合成大片。

人院第 7 天 ( 9 月 4 日 ),患者面部红肿基本消退,鳞屑脱落,面颈部红斑颜色基本消退,躯干、双上肢、双下肢大腿红斑颜色较前变暗,可见片状脱屑,腹部新出少量红斑,当日 WBC 29.4 x 109/L,中性粒细胞 0.545,淋巴细胞 0.231,单核细胞 0.105 , 嗜酸粒细胞 0.114,嗜酸粒细胞计数 3. 0 x 109/L,ALT 301 U/L,AST 77 U/L,ALP 274 U/L,γ-GT 274 U/L,TBiI 22. 60 μmol/L。停用阿奇霉素和硼酸溶液湿敷,维持其他治疗。

人院第 13 天 ( 9 月 10 日 ),患者全身红斑基本消退,躯干及四肢有暗红色色素沉着,可见少量小片状脱屑,WBC 14.0 x 109/L,嗜酸粒细胞 0.014,ALT 480 U/L,AST 150 U/L,ALP 195 U/L,γ-GT 327U/L,TBi 125.4 μmol/L,停用甲泼尼龙唬拍酸钠,改为口服泼尼松 40 mg/d。

人院第 15 天 ( 9 月 12 日 ),患者病情稳定出院,但出院前未复查血常规,医嘱出院后继续口服泼尼松 (40 mg/d)、左西替利嗦片抗过敏,还原型谷胧甘肤片及复方甘草酸普片保肝治疗。

9 月 17 日患者门诊复查,面部、躯干、四肢弥漫性淡红斑较前好转,WBC 10.2 x 109/L,嗜酸粒细胞 0. 010,ALT 125 U/L,AST 32 U/L,ALP 120 U/L,y-GT192 U/L,嘱将泼尼松每周递减 5~10 mg,1 个月后停用。

10 月 15 日患者门诊复查,面部、躯干、四肢未见皮疹,WBC 8. 6 x 109/L, 嗜酸粒细胞 0.005,ALT 32 U/L,AST 22 U/L,ALP 66 U/L,γ-GT 67 U/L 。讨论本例患者服用丙戊酸钠缓释片 20 d 后面颈部出现红斑伴痉痒,继之红班发展至全身,伴发热、浅表淋巴结肿大、WBC 升高、嗜酸粒细胞计数升高、肝功能受损等 DIHS 临床表现,停用该药后病情持续发展,给予糖皮质激素等治疗后症状逐渐改善,持续治疗 1 个月余 DIHS 症状完全缓解。本例患者的用药史和临床表现符合 DIHS 诊断标准,DIHS 与丙戊酸钠关联性评价为很可能。    

丙戊酸钠是临床常用的广谱非芳香族抗癫痈药,其常见不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、头晕、头痛、肝损伤、血小板减少等,DIHS、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征等为极罕见不良反应。检索 CNKI , VIP、PubMed 数据库截至 2017 年 3 月收录的文献,国内有 1 例、国外有 4 例丙戊酸钠致 DIHS 的个案报道。

DIHS 的发病机制尚未完全明确,可能与特异性药物、HLA 复合体的遗传易感性、肝脏解毒功能缺陷、乙酞化延迟、免疫失衡以及疙疹病毒、人类疙疹病毒 4 型、巨噬细胞病毒感染再激活有关。    

DIHS 是一种以急性广泛的皮肤损害伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累 (肝、肾、肺等) 以及嗜酸粒细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性不良反应,发生率为 1/1 0001/10 000,成人较儿童多见,多为散发病例,无性别差异,死亡率高达 10%~20%,主要见于老年、肝衰竭及肾损害的患者。

引起 DIHS 的药物以芳香族抗癫痛药 ( 卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和拉莫三嗓等 ) 最为常见。 DIHS 初发多为斑丘疹或多形性红斑,严重者可表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎等。与一般药疹相比,DIHS 潜伏期长,通常在服用原因药物之后的 2~6 周发病,停用可疑药物后症状仍可持续发展,甚至可因病情恶化而致命。

DIHS 的治疗包括立即停用可疑药物,多饮水或输液促进致敏药物排泄,加强皮肤勃膜护理和支持治疗,对伴有内脏损伤的患者可应用糖皮质激素全身治疗,重症患者还可联用免疫球蛋白及采用血浆置换等方法。

本例患者采用全身糖皮质激素治疗 6 周,同时给予抗组胺、保肝及局部外用药物等对症支持治疗后,病情逐渐好转,未出现病情反复。本例提示,使用丙戊酸钠时,应密切观察患者的反应,若出现皮疹、发热及内脏器官受累等临床表现,需警惕发生 DIHS 的可能,尽早停用可疑药品并给予对症治疗。

注:本文发布于《药物不良反应杂志》2017 年 4 月第 19 卷第 2 期。

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编辑: 曹金丽

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