近日，《药物不良反应杂志》发布了「丙戊酸钠致药物超敏反应综合征」一文，现整理如下，供大家参考学习。
患者男，20 岁，因面颈部红斑伴痉痒 7d，泛发全身 1d，于 2013 年 8 月 29 日人住我院皮肤科。
患者从 2010 年起反复出现不受意识控制的四肢抖动，持续数秒后可自行恢复正常，在当地医院诊断为手足徐动症，长期口服奥卡西平治疗，病情控制一般。
1 个月前患者发作频率增加，8 月 2 日就诊于当地医院，遵医嘱停服奥卡西平，改服丙戊酸钠缓释片 ( 德巴金 ) 500 mg，2 次/d，8 月 22 日面颈部出现大片红斑伴痛痒，局部皮温升高，并出现发热 ( 体温 38. 50C )、呕吐，在当地医院诊断为麻疹样红斑，停用丙戊酸钠缓释片，给予布洛芬混悬液 ( 10m1，3 次/d )、清开灵颗粒 ( 3.0 g，3 次/d ) 和盐酸非索非那定片 ( 60 mg，2 次/d ) 口服。
用药 3d 后体温恢复正常，但皮损无明显好转。8 月 26 日就诊于我院皮肤科，疑为药疹，给予氢化可的松珑泊酸钠 200 mg/d 静脉滴注，依巴斯汀 10 mg/d 口服，效果不佳。2d 后患者全身可见弥漫性鲜红色斑块，皮温升高，伴痛痒，面部肿胀明显，不能睁眼，遂收入院。否认药物和食物过敏史。
入院体格检查：体温 37. 6℃，脉搏 92 次/min，呼吸 20 次/min，血压 103/73 mmHg ( 1 mmHg = 0.133 kPa )。面部可见弥漫性水肿性红斑，其上有细小鳞屑，不能睁眼；颈部、躯干、双上肢可见弥漫性鲜红色斑块，压之褪色，红斑中散在不规则钱币大小正常肤色皮肤，皮温升高; 耳廓前后、颈部可拍及蚕豆大小淋巴结，质硬，活动度可。
实验室检查：WBC 18.3 x109/L，中险粒细胞 0.392，淋巴细胞 0.364，单核细胞 0. 137 , 嗜酸粒细胞 0.097，降钙素原 0. 3 p,g/L；ALT 311 U/L，AST 148 U/L，ALP 295 U/L,，一谷氨酞转肤酶 ( γ-GT ) 169 U/L，总蛋白 50 g/L，白蛋白 28 g/L，TBiI 23.4 μmol/L，DBiI 8.9 μmol/L，肾功能正常。
诊断：药物超敏反应综合征 (drug-inducedhypersensitivity syndrome, DIHS)。给予甲泼尼龙珑拍酸钠 40 mg/d、阿奇霉素 500 mg/d、奥美拉唑 40 mg/d、还原型谷胧甘肤 1.2 g/d 静脉滴注，左西替利嗓片 10 mg/d 口服，硼酸溶液湿敷面部，糠酸莫米松乳膏和复方维生素 E 霜局部外用，并给予维持水电解质平衡等对症治疗。人院第 4 天 ( 9 月 1 日 )，患者皮肤痛痒减轻，面部水肿消退，鳞屑较前减少，面颈部、躯干、双上肢红斑颜色较前变暗，双下肢新出少许大小不等暗红色斑并融合成大片。
人院第 7 天 ( 9 月 4 日 )，患者面部红肿基本消退，鳞屑脱落，面颈部红斑颜色基本消退，躯干、双上肢、双下肢大腿红斑颜色较前变暗，可见片状脱屑，腹部新出少量红斑，当日 WBC 29.4 x 109/L，中性粒细胞 0.545，淋巴细胞 0.231，单核细胞 0.105 , 嗜酸粒细胞 0.114，嗜酸粒细胞计数 3. 0 x 109/L，ALT 301 U/L，AST 77 U/L，ALP 274 U/L，γ-GT 274 U/L，TBiI 22. 60 μmol/L。停用阿奇霉素和硼酸溶液湿敷，维持其他治疗。
人院第 13 天 ( 9 月 10 日 )，患者全身红斑基本消退，躯干及四肢有暗红色色素沉着，可见少量小片状脱屑，WBC 14.0 x 109/L，嗜酸粒细胞 0.014，ALT 480 U/L，AST 150 U/L，ALP 195 U/L，γ-GT 327U/L，TBi 125.4 μmol/L，停用甲泼尼龙唬拍酸钠，改为口服泼尼松 40 mg/d。
人院第 15 天 ( 9 月 12 日 )，患者病情稳定出院，但出院前未复查血常规，医嘱出院后继续口服泼尼松 (40 mg/d)、左西替利嗦片抗过敏，还原型谷胧甘肤片及复方甘草酸普片保肝治疗。
9 月 17 日患者门诊复查，面部、躯干、四肢弥漫性淡红斑较前好转，WBC 10.2 x 109/L，嗜酸粒细胞 0. 010，ALT 125 U/L，AST 32 U/L，ALP 120 U/L，y-GT192 U/L，嘱将泼尼松每周递减 5～10 mg，1 个月后停用。
10 月 15 日患者门诊复查，面部、躯干、四肢未见皮疹，WBC 8. 6 x 109/L, 嗜酸粒细胞 0.005，ALT 32 U/L，AST 22 U/L，ALP 66 U/L，γ-GT 67 U/L 。讨论本例患者服用丙戊酸钠缓释片 20 d 后面颈部出现红斑伴痉痒，继之红班发展至全身，伴发热、浅表淋巴结肿大、WBC 升高、嗜酸粒细胞计数升高、肝功能受损等 DIHS 临床表现，停用该药后病情持续发展，给予糖皮质激素等治疗后症状逐渐改善，持续治疗 1 个月余 DIHS 症状完全缓解。本例患者的用药史和临床表现符合 DIHS 诊断标准，DIHS 与丙戊酸钠关联性评价为很可能。
丙戊酸钠是临床常用的广谱非芳香族抗癫痈药，其常见不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、头晕、头痛、肝损伤、血小板减少等，DIHS、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征等为极罕见不良反应。检索 CNKI , VIP、PubMed 数据库截至 2017 年 3 月收录的文献，国内有 1 例、国外有 4 例丙戊酸钠致 DIHS 的个案报道。
DIHS 的发病机制尚未完全明确，可能与特异性药物、HLA 复合体的遗传易感性、肝脏解毒功能缺陷、乙酞化延迟、免疫失衡以及疙疹病毒、人类疙疹病毒 4 型、巨噬细胞病毒感染再激活有关。
DIHS 是一种以急性广泛的皮肤损害伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累 (肝、肾、肺等) 以及嗜酸粒细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性不良反应，发生率为 1/1 0001/10 000，成人较儿童多见，多为散发病例，无性别差异，死亡率高达 10%～20%，主要见于老年、肝衰竭及肾损害的患者。
引起 DIHS 的药物以芳香族抗癫痛药 ( 卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和拉莫三嗓等 ) 最为常见。 DIHS 初发多为斑丘疹或多形性红斑，严重者可表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎等。与一般药疹相比，DIHS 潜伏期长，通常在服用原因药物之后的 2～6 周发病，停用可疑药物后症状仍可持续发展，甚至可因病情恶化而致命。
DIHS 的治疗包括立即停用可疑药物，多饮水或输液促进致敏药物排泄，加强皮肤勃膜护理和支持治疗，对伴有内脏损伤的患者可应用糖皮质激素全身治疗，重症患者还可联用免疫球蛋白及采用血浆置换等方法。
本例患者采用全身糖皮质激素治疗 6 周，同时给予抗组胺、保肝及局部外用药物等对症支持治疗后，病情逐渐好转，未出现病情反复。本例提示，使用丙戊酸钠时，应密切观察患者的反应，若出现皮疹、发热及内脏器官受累等临床表现，需警惕发生 DIHS 的可能，尽早停用可疑药品并给予对症治疗。
注：本文发布于《药物不良反应杂志》2017 年 4 月第 19 卷第 2 期。
