病例简介
患者，女，56 岁，20 余天前出现无明显诱因发热，最高体温 39.6℃，就诊于外院诊断为肺部感染，予以头孢哌酮舒巴坦，左氧氟沙星，磷酸奥司他韦抗感染治疗。效果欠佳，患者仍有发热，为求进一步诊治，患者就诊于我院急诊，急诊科拟「支扩并感染」收入我院呼吸科。
入院后，考虑到患者外院多种抗菌药物治疗后仍持续发热，可能存在不典型病原体感染可能，予以多西环素联合哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。抗感染效果仍不佳，痰抗酸杆菌涂片多次阴性，合并结核感染可能性小，行支气管镜进一步鉴别，并送支气管灌洗液予 GM 试验。GM 试验回报阳性，改用伏立康唑抗感染治疗。
一周后，查房时患者诉右肩部、右手多个关节出现肿痛，自诉使用伏立康唑后开始出现关节肿痛，但并未及时告知医生。复查各项生化指标，类风湿因子、WBC、NEUT% 有轻度升高，CRP 下降。考虑可能与伏立康唑有关，但患者病情仍未完全控制，并未停用伏立康唑，予以塞来昔布 200 mg，qd 处理。
次日查房时，患者诉关节痛症状已有明显改善，直至出院时并未再报告出现明显骨关节痛。
病例分析
作为临床抗深部真菌感染的一线药物，伏立康唑通过抑制麦角固醇合成通路上的细胞色素 P450 羊毛固醇 14α-去甲基化酶发挥抗真菌作用。可用于侵袭性曲霉病、非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）、以及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 [1]。
虽然说明书中已有关于伏立康唑致关节痛、骨膜炎发生的记录，但笔者检索国内文献并未发现有相关报道，而国外文献对伏立康唑致关节痛、骨膜炎的病例报道并不少见。具体机制可能与伏立康唑结构中的氟有关，可致患者体内氟化物浓度升高，进而导致患者发生关节痛，骨膜炎 [2]。
这一不良反应的发生与伏立康唑血药浓度及患者体内氟化物浓度密切相关。一般处置方法是对症处理，或减少伏立康唑的剂量，严重者应停药。大多数患者在停药后症状能有明显改善，但也有个别患者在停药一段时间后仍然有症状 [3]。
不良反应处置
除了骨关节痛以外，伏立康唑其他的不良反应还包括：精神异常、视觉异常、肝毒性、肾脏毒性、光敏反、皮肤异、心血管系统异常、周围神经病变、低血钾等 [1]。
1. 精神异常：其发生于伏立康唑血药浓度密切相关。精神异常不良反应通常发生在伏立康唑用药后 1～4 天，症状大都在停药后恢复正常。若患者无法耐受也可以予以抗精神病类药物或者镇静催眠类药物用以控制精神异常症状 [4-5]。
2. 视觉异常：临床表现为视觉障碍，往往与幻觉不良反应相伴发生 [6-7]。视觉障碍大都出现在给药后的前一个星期，多数患者视觉障碍的程度都是温和、可逆或者一过性的，通常在停药后的 1～3 天内可以恢复正常 [8]。
3. 肝毒性：肝毒性是临床伏立康唑停药的首要因素，发生率约为 20%～30%，大多数患者常表现为轻度到中度的肝功能实验室检查异常（常见转氨酶、碱性磷酸酶、 γ-谷丙酰基转肽酶以及胆红素值升高），也有部分患者由于基础疾病的原因可能发展成严重的肝损伤，甚至肝衰竭 [9]。
伏立康唑导致的肝脏毒性临床常表现为乏力、右上腹疼痛、腹泻、黄疸、发热以及胆汁淤积性肝病[10]。长期使用伏立康唑的患者应至少每周进行一次肝功能实验室检查，通常在出现肝损伤以后立即停药，同时加用对症治疗的保肝药物，大部分患者肝功能可以恢复至不良反应发生前。
4. 肾毒性：该不良反应常发生于肾功能障碍的患者中。由于注射用伏立康唑中含有 β-环糊精，用药时需根据患者肾功能情况调整给药剂量。
5. 光敏反应：国内关于伏立康唑光敏反应的报道并不多见。国外相关研究显示，儿童患者的光敏反应发生率更高些。光敏反应患者长期使用伏立康唑可致鳞状细胞癌 [11]。建议所有患者（尤其是儿童患者）在伏立康唑治疗期间避免日光直射，并适当使用防护服和防晒霜。
小结
伏立康唑的广谱、高效的特点使其成为临床抗深部真菌感染的一线药物，与此同时由伏立康唑导致的不良反应也不能被忽视。伏立康唑血药浓度监测能显著减少和避免其不良反应的发生，建议有条件的医疗机构在伏立康唑治疗期间进行常规的血药浓度监测 [12]。
参考文献
1. 注射用伏立康唑说明书
2.Scheller, Suneja, 丁百兴, 等. 血浆氟化物水平可预测采用伏立康唑后诱发骨痛的骨膜炎患者 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2015(4):308-308.
3.Levine M T, Chandrasekar P H. Adverse Effects of Voriconazole: Over a Decade of Use[J]. Clinical Transplantation, 2016, 30(11):1377-1386.
4. 朱萍, 蒋正立. 伏立康唑的不良反应综述. 中国药业. 2011. (23).
5.Zonios DI, Gea-Banacloche J, Childs R, Bennett JE. Hallucinations during voriconazole therapy. Clin Infect Dis. 2008. 47(1): e7-e10.
6. Imataki O, Ohnishi H, Kitanaka A, Kubota Y, Ishida T, Tanaka T. Visual disturbance comorbid with hallucination caused by voriconazole in the Japanese population. Int J Hematol. 2008. 88(1): 3-6.
7. Bayhan GI, Garipardic M, Karaman K, Akbayram S. Voriconazole-associated visual disturbances and hallucinations. Cutan Ocul Toxicol. 2016. 35(1): 80-2.
8. 王冬, 曹江, 江学维等. 伏立康唑致视觉障碍的文献计量学研究. 药物不良反应杂志. 2013. (06).
9. 蔡然, 张杰根, 刘晓蒙, 戴富林. 42 例伏立康唑治疗肺真菌感染患者的不良反应. 临床药物治疗杂志. 2013. (02).
10. 白艳, 李悦, 刘斌等. 抗真菌药肝毒性的文献计量学分析. 药物不良反应杂志. 2014. (03).
11.Wong JY, Kuzel P, Mullen J, et al. Cutaneous squamous cell carcinoma in two pediatric lung transplant patients on prolonged voriconazole treatment. Pediatr Transplant. 2014. 18(6): E200-7.
12.Dolton MJ, Ray JE, Chen SC, Ng K, Pont LG, McLachlan AJ. Multicenter study of voriconazole pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother. 2012. 56(9): 4793-9.
