FierceBiotech 于 9 月 5 日报道，美国 FDA 获悉一名受试者死亡后，暂停 Cellectis 旗下 UCART123 的两项 1 期临床试验。目前，这款通用型 CAR-T 疗法的研发仍处于不确定状态，Cellectis 正与 FDA 商讨，拟重新设计方案以减轻试验头一周证实的风险。8 月 16 日，MD 安德森癌症中心的医生们首次对一名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）患者使用靶向 CD123 的 CAR-T 疗法 UCART123。这名患者在 9 天后死亡。
最初，这位 78 岁的老人对最低剂量的 UCART123 产生应答，并且没有并发症。在用药后第 5 天时，这名患者发生 2 级的细胞因子释放综合征（CRS）与 3 级的肺部感染。在第 8 天时，他经历了 4 级的毛细管渗漏综合征（CLS），另外，虽然以糖皮质激素与 tociluzumab 进行了治疗，但仍存在 CRS，并且在该患者的第二天死亡中 CRS 起到了重要作用。
在另一项 1 期试验中，仅有的一名以 UCART123 治疗的患者也经历了类似的状况，但病情不太严重。这名患者是一名 58 岁患有急性髓系白血病（AML）的女性，她在接受 UCART123 治疗后的 9 天时间里，出现了 3 级的 CRS 和 4 级的 CLS。这些不良事件使该名患者进入重症监护室，但在第 12 天时不良事件得到治愈。
患者所遭受的不良事件表明，UCART123 可能会受到安全性问题的影响，这些安全性问题一般指向 CAR-Ts 及其特定的作用靶点 CD123。在自体产品治疗的病例中，CRS 是一种已知的并发症，其通常是可以控制的 CAR-Ts 副作用。对于 CAR-T 诱导的 CRS，使用罗氏已获批的 tocilizumab（商品名：Actemra）足可以得到很好的管理。可以想象的是，Cellectis 可能会通过降低 UCART123 的剂量来预防进一步的患者死亡，并且会借鉴另一项 CAR-T 试验的例子，及早介入及更积极地治疗 CRS。
Jefferies 的分析师写道：「我们认为，从 CD19 CAR-T 试验得到的主要经验之一是早期类固醇药物的使用；然而，由于类固醇药物对细胞造成持久的潜在副作用，我们认为早期不应使用类固醇药物。在我们看来，Cellectis 可能需要重新评价类固醇药物的使用时机，并在治疗 CRS 时更加积极。」
目前，如何管理可能与该候选药物靶点 CD123 有关的不良事件尚不清楚。对于这种情况，Stemline Therapeutics 的 SL-401 是一个先例。在以 CD123 为靶点的 SL-401 的临床试验中，有 3 名患者在经历严重 CLS 后死亡，CLS 是一种综合征，其特征是血浆通过毛细血管壁泄露到周围组织。在发生 2 例 5 级 CSL 病例后，Stemline 在临床研究的导入期增加了剂量和安全性参数。但这些预防措施未能阻止第 3 例患者死亡。
Cellectis 现在需要制定出其自己的预防措施，然后才能继续招募 71 名 BPDCN 患者和 155 名急性髓系白血病患者，这也是该公司在整个两项 1 期试验中计划治疗的受试者。数据安全监测委员会已经提议降低 UCART123 的剂量，并限制预处理阶段患者所接受化疗药物环磷酰胺的量。目前为止，接受治疗的两名患者都使用了环磷酰胺和氟达拉滨治疗。
对 Cellectis 来说，安全性方面的一个亮点是两名患者未报告有移植物抗宿主病（GvHD），这是免疫系统拒绝异体移植物时出现的一种并发症。Cellectis 使用的 T 细胞来自于捐献者，而非病人自己的 T 细胞，这意味着 GvHD 是一个潜在的问题。Cellectis 试图通过实现 CAR-T 工业化生产从诺华与即将成为吉利德业务单元的 Kite 制药手中抢夺市场，而这次的事件将对其野心造成打击。Cellectis 在巴黎的股票开盘后直线下跌约 30%。
