同为扩血管药,治疗作用有何大差异?

2017-09-20 17:00 来源:丁香园 作者:有岚
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上世纪七十年代,美国人 Murad 等研究了硝酸酯类扩张血管的作用,发现其能使组织内的 cGMP、cAMP 等第二信使浓度提高,但是必须代谢为 NO 后发挥扩血管作用。

NO-cGMP 信号通路作用的阐述也为药物的研发指引了方向,一方面是提高某一组织内的 NO 浓度而发挥作用,另外一方面是增加某些组织中 cGMP 浓度。本期问答,我们就来讨论目前常用的 PDE 抑制剂。

本期问答:同为扩血管药,治疗作用有何大差异?

  • 目前常用的 PDE 抑制剂主要有哪几大类?各类的代表药物分别是什么?

  • 哪一类 PDE 抑制剂可用于治疗 COPD?

  • 米力农作为 PDE-3 抑制剂,其效应与剂量存在何种关系?

  • 西地那非、伐地那非属于哪一类 PDE 抑制剂?此类药物在使用时需注意哪些风险?

参考答案

1. PDE-3 抑制剂:西洛他唑、米力农

(1)西洛他唑

抗血小板药物,其 CFDA 批准适应症为用于间歇性跛行、预防脑梗死复发 (心源性脑梗死除外),其他临床应用参考如预防 PCI 术后后血栓形成。口服,一次 100 mg,一日 2 次,可根据年龄、症状适当增减剂量。

基于日本人群的 CSPSⅡ试验,表明西洛他唑在预防脑卒中方面类似阿司匹林,出血性事件的年发生率要比阿司匹林组的更低,但引起的头痛、腹泻、心悸、头晕和心动过速等更常见,停用西洛他唑的患者数量比停用阿司匹林的多。

(2)米力农

正性肌力作用和血管扩张药物,其 CFDA 批准适应症是用于其他治疗效果欠佳的急慢性充血性心力衰竭,其他临床应用如治疗心脏手术时低心排血量。

其效应与剂量有关,小剂量时主要表现为正性肌力作用,但当剂量加大,达到稳定的最大正性肌力效应时,其扩血管作用也随剂量的增加而加强。

负荷剂量为 37.5~50 μg/kg,10 分钟内缓慢静脉注射,继之以 0.375~0.75 μg/(kg·min) 的速度静脉滴注维持。最大日剂量不超过 1.13 mg/kg。疗程不超过 2 周。肾功能不全时需减量及减慢滴注速度。

2. PDE-4 抑制剂:阿那格雷

FDA 批准用法用于特发性血小板增多和真性红细胞增多,降低血小板生成,具有正性肌力和舒血管作用,易导致液体潴留。作为 PDE3 抑制药也能抑制血小板的聚集。与西洛他唑、米力农、NSAIDs、抗血小板药物等合用可增加发生出血的风险。

此外,PDE-4 抑制剂还有治疗 COPD 的罗氟司特、西洛司特以及治疗银屑病的阿普司特,目前尚未在我国上市。

3. PDE-5 抑制剂:西地那非、伐地那非、他达那非、双嘧达莫

(1)西地那非、伐地那非、他达那非

此类药物最出名,广泛用于男性勃起功能障碍的治疗,由于是血管扩张剂,也可用于降低成人动脉型肺动脉高压(美国 FDA 尚未批准将伐地那非用于治疗此适应症)。

这一系列药物禁止与任何形式的硝酸酯药物同时应用。使用西地那非后 24 小时内或使用他达那非后 48 小时内禁忌使用硝酸甘油,即使在这些时间窗之后,硝酸甘油可能仍存在较强的致低血压作用。另外,肺静脉闭塞性疾病 (PVOD) 常常会被错误归为特发性动脉型肺动脉高压,而肺血管扩张药如 PDE5 抑制剂可使 PVOD 患者的心血管状态显著恶化,故不推荐此类患者使用。

特别注意的是以上选择性的 PDE 抑制剂如阿那格雷、西洛他唑对于心力衰竭(HF)患者有潜在危害,要评估风险。而 PDE-5 抑制剂对有临界性低血压和/或低容量状态的 HF 患者有使用风险。

(2)双嘧达莫

CFDA 适应症用于抗血小板聚集、预防血栓形成。此外,尚可用于预防脑卒中(与阿司匹林合用),用于华法林的辅助治疗以增强其抗栓作用(如 FDA 适应症防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成),以及肾病综合症。

PDE-5 抑制剂还有未在我国上市的治疗治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎的扎普司特等。

4. 非选择性 PDE 抑制剂:茶碱类药物

作为支气管扩张剂其控制慢性哮喘的能力在于有抗炎、免疫调节及保护支气管的作用。茶碱类对急性心肌梗死、活动性消化溃疡、未经控制的惊厥患者禁用。而多索茶碱不良反应发生率较低,临床耐受性好。

参考文献

[1] Shinohara Y, et al; CSPS 2 group.. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2010 Oct;9(10):959-68. 

[2] Amabile CM, Spencer AP. Keeping your patient with heart failure safe: a review
of potentially dangerous medications. Arch Intern Med. 2004 Apr 12;164(7):709-20.

[3] Page R L, O』Bryant C L, Cheng D, et al. Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure[J]. Circulation, 2016, 134(6): e32-e69.

[4] Cheitlin MD, Hutter AM Jr, Brindis RG, et al. ACC/AHA expert consensus document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol 1999; 33:273.

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编辑: 刘登

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