长城会 2017:硝酸酯类药物在心血管疾病中的应用

2017-10-16 01:25 来源:丁香园 作者:switerlland
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硝酸酯类药物应用于临床已经有 100 多年的历史,直至目前仍是心血管疾病领域最为常用的药物之一。该类药物起效快、疗效确切、经济方便、治疗范围广,在各种新型药物不断涌现的今天,仍然在心血管疾病用药中占据着重要的地位。

但目前硝酸酯类药物在临床使用时仍存在很多的误区,如药品种类的甄别、剂型的选择、适应证的把握等。2017 年 10 月 13 日,在第二十八届长城国际心血管病学会议上,来自北京同仁医院心脏中心的王吉云教授,与到场的临床医生分享了如何《科学使用硝酸酯类药物》。

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图 1  北京同仁医院心脏中心 王吉云教授

硝酸酯类药物在心血管疾病中的应用

1. 临床治疗三大适应证

(1)冠状动脉性心脏病

  • 急性冠脉综合征

    控制心肌缺血,或控制合并存在的高血压、心力衰竭,需持续静脉应用硝酸酯;下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯。

  • 慢性稳定性心绞痛

  • 无症状性心肌缺血

    易被忽视,需要临床医生加强关注和重视,早期及时干预以改善预后。

  • 在 CABG 和冠脉造影 PCI 手术中的应用

    CABG 围术期易发生心肌缺血及高血压,可使用静脉硝酸酯控制高血压,缓解心肌缺血;

    PCI 中冠状动脉注射硝酸酯:缓解术中的冠状动脉痉挛、缓解心肌缺血、鉴别冠状动脉狭窄的性质。

(2)心力衰竭

  • 急性心力衰竭

    心衰时静脉使用硝酸酯注意事项:

    硝普钠易引起「窃血现象」不宜用于冠心病、肝肾功能不全的心衰患者,可用于高血压伴心衰的患者;

    慎用硝酸酯:严重二尖瓣狭窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度主动脉瓣狭窄及右心衰为主的心衰发作。

  • 慢性心力衰竭

    β受体阻滞剂、ACEI/ARB 及利尿剂等标准治疗的基础上,对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯;

    硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。

(3)高血压危象和围手术期高血压

2. 权威指南推荐

  • 2006 ESC 稳定性心绞痛诊疗指南——β受体阻滞剂不能耐受或者疗效较差时,尝试 CCB 或长效硝酸酯(I);

  • 2013 ESC 稳定性冠状动脉疾病管理指南——稳定性冠状动脉疾病药物治疗:长效硝酸酯(II,a);

  • 2006 AHA/ACC 慢性稳定性心绞痛治疗指南——长效硝酸酯制剂用于减低心绞痛发作的频率和程度,并可增加运动耐量;

  • 2016/2012 ESC 急慢性心衰指南——口服长效硝酸酯类药物可联合β受体阻滞剂等用于心绞痛持续发作的治疗(II,a);

  • 2014 CCS 稳定性缺血性心脏病诊断和管理指南——当患者不能耐受或禁忌β受体阻滞剂和/或长效 CCB 时,或经过上述药物充分治疗症状控制不满意时,建议加用长效硝酸酯类药物。

硝酸酯类的药理作用

1. 细胞作用机制

硝酸酯类药物是重要的 NO 外源性供体。正常内皮细胞可产生 NO,当内皮损伤失去完整性时,无法产生充足的 NO,从而引起血管痉挛、狭窄,故而需要硝酸酯类药物外源性补充 NO。

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图 2  硝酸酯类药物的细胞作用机制

2. 剂量-血管效应关系

硝酸酯类药物的舒张血管作用具有剂量依赖性。

(1)小剂量:扩张大的容量血管(静脉),LVEDP 下降

回心血量下降、心室容积下降、左心室灌注压和收缩压下降、心室壁张力下降(心肌耗氧量的决定因素)、心肌前负荷下降。

(2)中剂量:扩张冠状动脉,增加缺血区血液灌注

心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张,心外膜下的冠脉扩张后有利于血液向缺血区的流动,增加灌注与供氧。

扩张侧枝血管,有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区。

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图 3  中等剂量硝酸酯改善心肌缺血区血液灌注

(3)大剂量:阻力小动脉扩张,血压下降

心脏后负荷下降、心肌氧需求量进一步下降。

3. 抗动脉粥样硬化作用

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图 4  硝酸酯的抗动脉粥样硬化作用

4. 抗栓作用

NO 抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似,主要激活血小板的 sGC,催化 cGMP 增加,改变纤维蛋白原与血小板表面结合。

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图 5  硝酸酯的抗栓作用机制

硝酸酯类药物的分类及特点

  • 硝酸甘油(NTG):三硝基化合物,口服生物利用度极低,仅用于舌下含服、透皮贴剂、喷雾制剂和静脉注射。

  • 二硝酸异山梨酯(ISDN):最佳给药途径为静脉注射,口服生物利用度很低,不推荐口服使用。

  • 单硝酸异山梨酯(ISMN):最佳给药途径为口服,口服与静脉注射的生物利用度均为 100%,且口服起效时间快于静脉注射,故 5-单硝酸异山梨酯的静脉注射剂为不合理剂型。

  • 亚硝酸异戊酯、戊四硝酯:现已很少使用。

表 1 不同硝酸酯类药物的代谢特点

药品

硝酸甘油

(NTG)

二硝基异山梨酯

    (ISDN)

       单硝酸异山梨酯

            (ISMN)

首过效应
生物利用度<8%20%~30%100%
清除半衰期/30~40 min4~5 h
有效浓度维持时间/2~4 h8~17 h
失活方式肝脏代谢肝脏代谢葡醛糖结合物经肾脏排泄


硝酸酯类的耐药性

是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应迅速减弱乃至消失的现象。出现耐受后,轻者必须增加剂量,重者即使增加用量也无法达到满意疗效。

1. 口服硝酸酯的患者出现下列情况时,可能已经发生耐药:

  • 尽管病人遵从治疗,但硝酸酯的剂量仍需要增加;

  • 病人再三请求效果更好或药力更强的硝酸酯治疗;

  • 运动耐量降低能显示出其失败。

2. 预防、减少耐药的方法:留足「空白窗」

(1)偏心给药:

  • ISDN 普通片(作用时间 4~5 h):10~40 mg tid 或 qid

硝1.jpg

  • 5-ISMN 普通片(t1/2 = 5 h):20~40 mg bid

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(2)偏心释放制剂:一天一次缓释长效 ISMN

  • 起效迅速(0.5~1 h);

  • 峰浓度持续 4~6 h,有效浓度维持 12~14 h,有效覆盖心绞痛高发时段;

  • 低于治疗浓度时间 10~12 h,有效避免耐药性;

  • 谷浓度非零状态,有效避免反跳性心绞痛;

  • 可以掰开服用,剂量调整更方便;

  • 血浆浓度不受食物的影响。

硝酸酯常见的不良反应与禁忌

硝酸酯类药物最常见的不良反应为头痛,发生率约 20%~30%,与剂量有关,多为轻到中度,长期使用(5~7 天后)可逐渐消失。需要注意的是,头痛消失并不意味着抗心绞痛作用消失。头痛持续不缓解的患者应停止使用。

其他不良反应:低血压(血容量不足时慎用)、眼压升高等。

硝酸酯的禁忌证:肥厚性梗阻型心肌病、重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄、心脏压塞或缩窄性心包炎、限制性心肌病、已使用磷酸二酯酶抑制剂、颅内压增高。

总结

1. 硝酸酯类药物应用是心血管疾病领域的重要治疗手段之一;

2. 不同的硝酸酯制剂在药代动力学、制剂特点、药物相互作用、不良反应等方面存在不同;

3. 科学应用硝酸酯类药物是关键。

编辑: 任杨源

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