【编者按】在过去的十几年里，对于急性冠脉综合症的患者（尤其是植入冠脉支架的患者）的标准治疗方案一直都是双联抗血小板治疗，即阿司匹林+一种二磷酸腺苷受体拮抗剂。然而，双联疗法抗凝的同时也带来了出血的烦恼，特别是出血性卒中的威胁。
1、TRA 2°P-TIMI50试验
TRA 2°P-TIMI50试验是一个多国家合作、随机化、双盲、安慰剂对照试验，总共登记了26449例患者，旨在对比新型抗凝剂vorapaxar与安慰剂的作用效果。vorapaxar是一种是血小板蛋白酶活化受体（PAR-1）的拮抗剂，同时具有抑制凝血酶诱导的血小板聚集作用。今年5月8日，默沙东公司研发的新型抗凝药物 Vorapaxar 获得 FDA 批准。主要用于降低心梗（MI）、卒中、心血管疾病性死亡的风险以及减少有心梗和外周血管疾病病史的患者行血管重建手术的需要。
来自加拿大安大略省的Robert G. Hart博士对TRA 2°P-TIMI50试验所产生的两篇文章（支架内血栓形成的“克星”——新抗凝药物Vorapaxar与新抗凝“神器”Vorapaxar——防中风有道）进行评述，并将评述于2014年10月22日与原文同时发表在JACC。
2、vorapaxar：抗凝vs出血
值得注意的是，TRA 2°P-TIMI50试验的亚组结果显示vorapaxar无法使先前有缺血性卒中的患者的复发率降低。vorapaxar组中有137例患者复发缺血性卒中，安慰剂组中则有140例。这与无缺血性卒中或者短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者形成鲜明的对比。为什么会这样呢？
有缺血性卒中史的患者中，27%在服用vorapaxar或安慰剂的基础上还接受了双联疗法。相比之下，其他患者中有69%接受这种服药方式。难道PAR-1拮抗剂对一级预防的效果比二级预防更好？尽管存在一定可能性，但不好解释。倒是卒中类型因素来解释这种现象比较合理。
在与腔隙性脑梗死史高度相关的研究队列中，复发性卒中大多与此病史相关，而且腔隙性脑梗死或许对双联疗法比较不敏感。
至于无缺血性卒中或TIA病史但有动脉粥样硬化的临床症状的患者，vorapaxar可以预防缺血性卒中，只有少部分人可能发展为腔隙性脑梗死。
如果想核实这种可能性，以及更好地理解这个其中的发病机制，则还需要统计发生腔隙性与非腔隙性脑梗死的比例，从而可以在充分考虑出血风险的同时，明确vorapaxar的最佳适应症。
对于有MI病史的患者，vorapaxar可降低MI复发率和冠脉支架内血栓形成的发病率，但是对于有缺血性卒中和PAD病史的而言，MI的发病率却没有降低。难道vorapaxar除了抑制血小板还有其他作用？
研究发现，PAR-1不仅在血小板上表达，也在内皮细胞和血管平滑肌细胞上表达，可促进有丝分裂的作用。Vorapaxar可抑制血管PAR-1，从而减弱动脉重建，有助于减少晚期支架内血栓形成。
颅内出血风险增加无疑是Vorapaxar的主要缺点，其他强效抗血小板药物亦是如此。而不同作用机制的口服抗凝药，颅内出血的风险也有所不同。研究表明，vorapaxar所带的颅内出血风险着实高于颅外出血。
那么，是不是vorapaxar所带来的颅内出血风险大于其他机制的抗凝药物呢？这需要更进一步的研究来确认。
当把vorapaxar添加到1种或2种抗血小板药物，有腔隙性脑梗死病史的患者颅内出血发病率必然很高，TRA 2°P-TIMI50试验或许不该把有这种病史的患者纳入研究范围。
探索性研究表明：三联疗法降低缺血性卒中发病率的作用比双联疗法强，即使是两种抗凝药物的治疗方案，只要药物作用机制不同，也可以有效地降低发病率。
当然，在把vorapaxar添加到标准的抗血小板药物治疗方案前，需要进行独立验证药物作用。
