一些最受追捧的新型癌症药物通过移除免疫系统的制动器来抗击疾病。目前，几家领先的制药商正在关注第二种抗击癌症的力量，即加速免疫系统攻击的药物。
在有利可图的癌症免疫治疗领域，辉瑞公司正落后于其竞争对手，而目前该公司已成为第一家报道一种「加速器」治疗药物早期数据的公司，这种药物以一种叫 4-1BB 的蛋白为靶点。辉瑞正在进行或计划至少 5 项其它的 1 期研究，主要用于实体肿瘤癌症及血液肿瘤中的淋巴瘤。
百时美施贵宝紧随辉瑞的步伐，其有几款处于早期试验的 4-1BB 抗体。其它公司还包括强生与艾伯维，它们正在对各自临床前的抗体进行早期试验。
「它们在患者身上所显示出的是一些相当惊人的应答，对于这些患者你可能不会指望这种药物有好的效果，」因为他们对现有的任何药物已没有了应答，Kohrt 博士在提及辉瑞药物一项小规模试验结果时如是称，该试验的受试者是接受几种其它药物治疗后疾病进展的淋巴瘤患者，Kohrt 博士是斯坦福大学癌症研究所的一名研究人员。
4-1BB 也被称作 CD137，其与免疫系统的连接由加州大学圣地亚哥分校的科学家于 20 多年前证实。当 2008 年百时美施贵宝的一项试验显示有危险的肝损伤信号后，这一途径在很大程度上已被放弃。科学家们最终意识到，大幅降低 4-1BB 抗体的剂量，在合适的时间使用，这种药物可能会达到理想的没有毒性的抗癌效果。
目前，他们认为免疫系统加速器治疗药物可能对多种类型的癌症有效，这对正在改变肿瘤领域的一系列新的药物是一种鼓励。百时美施贵宝与默沙东已推出通过阻断 PD-1 蛋白而发挥作用的强效药物，肿瘤可以利用 PD-1 来逃避免疫系统的侦查。
这些昂贵药物与多种其它药物的合并用药正在试验当中，以帮助它们用于更广泛的患者，并且也可能进一步增强它们的应答持续时间。据 Leerink Partners 提供的信息，免疫肿瘤市场的规模到 2025 年可能达到 400 亿美元。
当人体免疫系统中的 T 细胞与「自然杀手」细胞识别癌症时，4-1BB 蛋白会出现在它们的表面，研究人员把这比作小油门踏板。他们正在利用现有的癌症治疗药物，如罗氏的利妥昔单抗激活免疫系统，然后添加这种新的试验治疗药物，这样可以锁定 4-1BB 蛋白，从而踩到油门上，使免疫系统对癌细胞的攻击得到加强。
在辉瑞抗体用于 38 名晚期淋巴瘤患者的研究中，大约有 40% 的滤泡性淋巴瘤患者及三分之一的套细胞淋巴瘤患者其肿瘤出现缩小，同时没有严重的副作用。Kohrt 的 1 名滤泡性淋巴瘤患者接受辉瑞试验药治疗了两个月，其身上已经有 3 年多未检测到癌症。她之前的预后大约是存活半年到一年。
辉瑞免疫治疗药物总监 Lin 表示，公司开始以非常小的剂量进行人体试验。「该实验药物的安全性看起来非常好，」他如是称。「对于该领域一些熟悉 4-1BB 的人来说，这有点出乎意料，因为在过去这一靶点看起来有点危险。」
早期的成功将会让包括 Kohrt 在内的斯坦福研究人员用辉瑞及百时美施贵宝的新加速器治疗药物测试其它现有治疗药物。例如，他们计划测试辉瑞的药物与罗氏的赫塞汀用于乳腺癌，测试百时美施贵宝的 4-1BB 治疗药物 Urelumab 与礼来的西妥昔单抗用于结肠癌与头颈癌。
百时美施贵宝归来
百时美施贵宝针对 Urelumab 的计划也显示癌症专家如何正在克服他们之前的不情愿。在黑色素瘤研究中观察到异常高的严重及潜在致命性肝炎发生率后，该公司自 2008 年-2011 年中止了这款治疗药物的人体试验。
百时美施贵宝正在 5 项 1 期研究中招募患者，并在计划第 6 项研究，主要对 Urelumab 与其它药物（包括其 PD-1 药物 Opdivo）联合用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤及实体肿瘤癌症进行试验。
辉瑞表示，公司将用计划好的其它试验对其 4-1BB 药物与来自日本协和发酵麒麟一款免疫治疗药物的合并用药及与默沙东 PD-1 药物 Keytruda 的合并用药进行试验，这两种合并用药均用于实体肿瘤癌症。「这是一个难以置信的竞争激烈的市场。拥有 4-1BB 后，辉瑞可以获得一个令人关注的机会，」 Leerink Partners 分析师 Fernandez 称。
医药界有一些药物，在早期时它们看起来非常有前景，但当进行更大规模的试验时，却证明它们有安全性问题或疗效令人失望，这也可能发生在 4-1BB 治疗药物身上。但 1 期癌症试验已对未来的结果有了更好的预测，专家们如是称，因为研究人员对免疫学及人类基因越发了解。
卫生监管部门也对他们认为是重要进展的药物进行加速审评，特别是用于癌症的药物，在多数情况下，他们允许制药商从 1 期试验直接进入可以用来寻求批准的关键试验，这样可以使药物开发过程缩短几年时间。
免疫治疗的先驱 Chen 博士为百时美施贵宝做了早期工作，2002 年发布的第一篇论文显示，一款 4-1BB 抗体可以激发强大的抗癌攻击能力。「这可能会成为下一个重要领域，」 Chen 表示道，他现在从耶鲁大学癌症中心工作。「4-1BB 一直是我的最爱之一，」 Chen 如是称，这基于他对 4-1BB 抗体缩小小鼠肿瘤能力的观察。
Chen 是第一个确定 PD-L1 的人，PD-L1 是一种与 PD-1 相关的靶点，罗氏、阿斯利康、辉瑞及其它公司正在开发针对这一靶点的治疗药物。他表示，几家公司正在寻求开发 4-1BB 抗体，这其中包括辉瑞，他们已联系他让其担任他们的顾问。「就个人来讲，我很欣慰这一免疫肿瘤领域最终又回来，」他表示道。「目前它几乎是过热的。试验药物正以惊人的速度进行测试。」
