类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）主要见于育龄期女性，故生育健康及改变善病情抗风湿药 (Disease-modifying anti-rheumatic drugs ，DMARDs) 等药物的安全使用是广大临床医生关注的焦点之一。来自澳大利亚的 Sharon 等就近年来的相关进展，作一总结，其文章发表在 2016 年的 International Journal of Rheumatic Diseases 杂志上。
近年来，一些新型的治疗方法，尤其是生物制剂正在逐步应用于类风湿关节炎患者。虽然目前这些新型药物的长期随访数据较少，但越来越多的患者正在开始使用这些药物，因此，疗效观察数据是指日可待的。
Sharon 等主要总结了现有的非甾类抗炎药、糖皮质激素、改变病情抗风湿药和生物制剂在妊娠哺乳期用药安全的相关资料。
抗炎药物
1. 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）
RA 的一般管理途径是当 DMARDs 治疗有效控制病情后，即停止使用非甾体抗炎药，但仍然有部分患者继续使用非甾体抗炎药来缓解疼痛。非甾体抗炎药被列为妊娠期 C 类药物。动物和人体实验研究表明，非甾体抗炎药可以抑制排卵和胚胎着床，一般建议在早期妊娠或确认妊娠时即停止使用。
另有研究结果提示在早期妊娠时使用非甾体类抗炎药，自然流产风险增加。尽管，目前非甾体类抗炎药的具体潜在影响仍不明确，但一般建议在早期妊娠时应谨慎使用非甾体抗炎药物。
由于 COX-1 和 COX-2 可在血管内皮细胞和动脉导管平滑肌上表达，非甾体抗炎药会导致动脉导管在第三个月时过早关闭，故应在妊娠 30 周时停止使用。
2. 糖皮质激素（Corticosteroids）
同 NSAIDs 类药物一样，激素只是作为控制病情的暂时性辅助药物，但在临床治疗中，仍有大量 RA 患者持续使用激素类药物。不含氟的皮质类固醇包括泼尼松龙、泼尼松被列为 A 类药物，90% 被胎盘脱氢酶代谢，10% 可到达胎儿。动物研究显示使用糖皮质激素会导致腭裂、白内障、胎儿宫内发育迟缓和生长受限。
考虑到这些潜在风险，早期妊娠时应减少糖皮质激素的用量。晚期妊娠使用糖皮质激素会增加妊娠期糖尿病，妊娠期高血压、胎膜早破及宫内发育迟缓等疾病的发病风险，所以晚期妊娠时应将激素的剂量减少到最小剂量。如果需要关节腔内注射，非氟化的甲基泼尼松龙是首选的药物。
改变病情抗风湿药（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)
1. 柳氮磺胺吡啶 ( SSZ)
SSZ 经常单独或作为联合治疗 RA 的药物，在 IBD 中也广泛使用。因该药在妊娠期间使用是相对安全的，被列为 A 类药物，推荐剂量 2 g/d。由于 SSZ 是叶酸拮抗剂，所以在妊娠前和妊娠期，均需补充叶酸。SSZ 中的磺胺吡啶会阻碍精子的产生、降低精子的活力和质量，但这些影响是可逆的，所以建议男性 RA 患者停药 3 个月后再授孕。
2. 硫酸羟氯喹（HCQ）
HCQ 是抗疟药物，具有免疫调节功能，在 RA 的治疗中经常单独使用或联合治疗。有关 HCQ 在 RA 中的安全用药资料较少，因此，在临床治疗中，一般认为妊娠期使用 HCQ 是比较安全的，属 D 类药物。
3. 甲氨蝶呤（MTX）
MTX 是叶酸拮抗剂，主要用于治疗中重度 RA 患者。研究证实 MTX 有明确的胚胎致畸性，因此，被列为 D 类药物，妊娠期禁止使用。由于 MTX 可在细胞中积聚，几周内才会从组织中代谢，因此，一般建议男女双方妊娠前需停用 MTX 至少 3 个月，在妊娠前及早期妊娠时均需补充足量叶酸。
4. 来氟米特（LEF）
LEF 是嘧啶拮抗剂，抑制增殖，主要用于治疗中重度 RA 患者。由于 LEF 具有胚胎毒性和致畸作用，归为 X 类药物。LEF 活性代谢产物半衰期长，停药 2 年后仍可在血浆中检测到，所以计划怀孕的女性患者应连续 11 天进行消胆胺洗脱治疗，每次 8 g，每日三次。要求 2 次检测血浆药物浓度均＜0.02 μg/ml 即可（间隔至少 2 周）。
男性 RA 患者也需注意。如果患者在使用 MTX 或 LEF 期间发生意外怀孕，应立即停止妊娠，同时应向遗传学及妇产科专家咨询，对相关风险及后续治疗进行评估和管理。
生物制剂
1. 肿瘤坏死因子拮抗剂（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI）
TNFI 是目前研究最多的生物制 剂。主要包括英夫利昔、依那西普、戈利木单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗等。在妊娠的前三个月，TNFI 很少进入胎儿血液循环，尚无动物实验或人体前瞻性对照试验证实妊娠期使用 TNFI 可引起不良后果，因此认为风险较低。由于阿达单抗很少进入胎儿循环，理论上认为其安全性优于其他 TNFI 药物。
2. 利妥昔单抗（Rituximab）
利妥昔单抗是抗 B 细胞表面 CD20 的单克隆抗体。妊娠前或妊娠早期给药后是否有不良作用目前尚无定论，考虑到利妥昔单抗的半衰期较长，故建议女性患者在妊娠前停用利妥昔单抗至少 12 个月。
3. 阿巴西普（Abatacept）
阿巴西普是细胞毒性 T 淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen ，CTLA)-4 和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制 T 细胞活化。阿巴西普可通过胎盘，目前尚无动物实验证实有致胎儿畸形作用，列为 C 类药物。但因用药经验不足，不推荐用于妊娠和哺乳期。建议妊娠前停止给药至少 10 周。
4. 妥珠单抗（Tocilizumab）
妥珠单抗是 IL-6 受体的单克隆抗体，属于 C 类药物，目前用药经验不足，不推荐妊娠哺乳期使用，且男女双方均应停药 3～6 个月后再尝试怀孕。
哺乳期安全用药须知
母乳喂养对母亲和婴儿均是有益的。国家卫生和医学研究委员会推荐婴儿纯母乳喂养一般持续到 6 个月的月龄，如母亲和孩子愿意，也可持续至 12 个月以后。由于并非所有药物在哺乳期间使用都是安全的，如有特殊要求，需要停止母乳喂养。
药物分泌到乳汁的量主要取决于其物理特性和药代动力学。一般认为短期内使用非甾体类抗炎药风险较低，优先选择短效非甾体类抗炎药，如布洛芬，但因有抗血小板作用，如果婴儿出现血小板减少症，应该避免使用。母乳喂养期间使用强的松龙也相对安全，一般建议在服药 4 小时后再进行喂养，减小影响。
DMARDs 药物中，哺乳期使用 HCQ 和 SSZ 也是安全的，而 MTX 和 LEF 则不推荐使用。早产婴儿在母乳喂养期间应避免接触 SSZ，会引起高胆红素血症或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，其代谢产物可以取代胆红素而引起新生儿黄疸。
哺乳期禁忌使用 MTX 和 LEF。尽管分泌到乳汁中的 MTX 含量非常低，但在 RA 治疗中使用的周剂量是否会对婴儿产生不良影响，目前尚不明确。由于 MTX 可在组织中蓄积，免疫抑制及不利于对生长发育，因此，一般不推荐使用。LEF 的半衰期较长，对婴儿也会产生不良影响，因此，也不推荐使用。
虽然关于哺乳期 TNFI 安全用药资料较少，但其分子量较大，难以分泌到乳汁，在胃肠道中会被破坏，婴儿难以吸收，因此风险较小。如在哺乳期使用 TNFI，应获得患者的知情同意，并监测相关副反应。目前尚无有关利妥昔单抗，阿贝西普及妥珠单抗的安全用药报道，因此，在哺乳期最好避免使用。
总结
对于年轻的女性 RA 患者，孕前咨询及药物的审查是非常重要的。在妊娠前、妊娠期和哺乳期有效控制病情，对母亲和孩子都是有利的。尽管目前高质量的质控研究较少，但 Sharon 等所总结的相关信息，对患者及其家庭成员权衡 RA 治疗中的利与弊也是大有裨益的。今后的研究及妊娠期药物安全监管应重点关注 DMARDs 药物及生物制剂使用中的的一些不确定因素。
