近期，今日药学杂志发表《风湿免疫疾病（系统性红斑狼疮）超药品说明书用药专家共识》一文，现整理如下，供大家参考学习。
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，我国患病率为 30.13～70.41 /10 万，以 20～40 a 的育龄女性多见。该病以血清中出现抗核抗体为代表的多种自身抗体及多系统、多器官受累为主要特征，具有极高的异质性，临床表现多样，预后差异较大。
目前 SLE 可通过综合评估疾病活动性及脏器受损情况，制定个体化、合理的治疗方案，可使大多数病人达到病情缓解。
临床上治疗 SLE 的常用药物包括糖皮质激素（简称激素）、免疫抑制剂、丙种球蛋白和生物制剂。
目前国内常用的免疫抑制剂主要包括环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤、环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特 ( LEF) 、雷公藤以及抗疟药、沙利度胺、达那唑等，其中抗疟药中的氯喹因副作用大，国内已极少用于临床治疗 SLE。生物制剂包括利妥昔单抗、贝利单抗（Belimumab，anti-BAFF）。
本文总结了国内临床常用的治疗 SLE 药物的药品说明书外用法，其中泼尼松龙片及国外指南提到的贝利单抗均尚未在国内上市，故未纳入本文的讨论中。
SFDA 已批准的说明书含有 SLE 适应证的药品
国内说明书含有 SLE 适应证的药品见表 1。需注意的是，不同药物狼疮适应证的内涵不同。例如环孢素、来氟米特仅有狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）的适应证而无 SLE 适应证。美国 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库仅推荐环孢素治疗 LN，而无用于治疗 SLE 其他表现的依据及其等级。
2010 年国内 SLE 诊断及治疗指南指出由于环孢素无明显骨髓抑制作用，常用于 SLE 合并血小板减少性紫癜的治疗。
另外，并非所有相同成分的药品都有类似的狼疮适应证，如进口 CTX 针剂安道生（Endoxan）说明书有 SLE 适应证，国产注射用 CTX 的说明书无 SLE 适应证；成分同为环孢素的强盛、新赛斯平（口服溶液）有 LN 适应证，而新山地明、环孢素胶囊和新赛斯平（胶囊）的说明书则无 LN 适应证；成分同为来氟米特的爱若华有 LN 适应证，而关平、妥抒的说明书则无 LN 适应证。
注: * 仅限于肌注或关节腔注射，不能用于静脉注射；△适应证为红斑狼疮；▲适应证为盘状红斑狼疮、播散性红斑狼疮； § 适应证为盘状红斑；仅有 LN 适应证；＆植物药成分复杂，各种制剂成分、作用和副作用均可能不一样，使用时应予以考虑。
国内说明书外用法治疗 SLE 的药物
目前国内治疗 SLE 属于说明书外用法的风湿免疫科药品主要有地塞米松片、口服 CTX、MMF、MTX、LEF、FK506、沙利度胺、苯丁酸氮芥、长春新碱以及利妥昔单抗等（表 2）。
1. 地塞米松
激素是 SLE 治疗的基础，其剂量依据患者病情的轻重程度而异：
a. 对于轻度活动的患者，通常选用小剂量激素（泼尼松 ≤ 10 mg /d 或其它等效剂量的激素）;
b. 对于中度活动的患者，选择个体化激素治疗，通常泼尼松 0.5～1 mg/kg/d 或其它等效剂量的激素，需联用免疫抑制剂；
c. 对于重度活动的患者，激素的标准剂量是泼尼松 1 mg/kg/d 或其它等效剂量的激素，病情稳定后 2 周或疗程 8 周内开始减量，需联用免疫抑制剂；
d. 对于狼疮危象，通常需大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，即 500～1000 mg /d，采用静脉缓慢滴注的方式，连续 3 d 为一个疗程，疗程间隔期 5～30 d，疗程和间隔长短视具体病情而定，间隔期和冲击后继治疗按照重度活动的激素使用原则。
2012 年美国风湿病学年会（ACＲ）关于 LN 的诊疗指南推荐Ⅲ型/Ⅳ型 LN 患者诱导期治疗起始即可使用甲基泼尼松龙冲击治疗 3 d（C 级证据），其后续以 0.5～1 mg/kg/d，再逐渐减量（同重度活动）。该指南还指出由于不同 LN 患者之间肾炎和肾外表现变异较大，目前尚无足够证据用于推荐激素减量计划。
目前 SLE 激素减量可参考国内指南，即初以每 1～2 周减 10% 的速度缓慢减量，减至泼尼松 0.5 mg/kg/d 后，减药速度按病情适当调慢，如病情允许，维持治疗剂量应＜10 mg /d 的泼尼松或其它等效剂量的激素。为规范管理中到高剂量激素（相当于 7.5 ～100 mg 泼尼松或其它等效剂量的激素）治疗风湿免疫病及降低常见不良反应的发生率。
2013 年欧洲抗风湿联盟（EULAR）基于临床证据及专家共识提出了治疗风湿免疫病的 9 项推荐，分为教育与预防、剂量/风险效益评估和监测三部分。9 项推荐包括：
a. 向患者（包括其家人、看护者、医疗保健专业人员）解释中/高剂量激素的治疗目的及潜在风险；
b. 采取措施降低激素治疗的潜在风险，包括饮食、规律运动和适当的伤口护理；
c. 糖皮质激素诱导骨质疏松症（GIOP）的高危人群或患者应得到适当的防治；
d. 患者（包括其家人、看护者、医疗保健专业人员）应被告知如何防治激素引起的下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制；
e. 向全科医生提供优质的资源，以提升对接受中/高剂量激素治疗的患者的临床管理；
f. 开始中/高剂量激素治疗前，需评估那些易引起不良事件的合并症，包括糖尿病、葡萄糖耐量异常、心血管疾病、消化性溃疡、反复感染、免疫功能受抑、青光眼（或存在危险因素）以及骨质疏松等。存在上述合并症的患者需严格进行风险－效益评估；
g. 选择合适的起始剂量以达到治疗反应，注意剂量不足的风险；
h. 激素维持治疗需定期随访，综合考虑治疗反应、剂量不足的风险以及不良反应来调整剂量；
i. 所有患者都应监测有临床意义的不良反应。治疗医生应注意糖尿病、高血压、体重增加、感染、骨质疏松性骨折、骨坏死、肌病、眼睛问题、皮肤问题以及神经心理学不良反应等。
目前有国内 SLE 适应证的口服激素包括醋酸可的松、醋酸泼尼松和甲基泼尼松龙，静脉用激素包括甲基泼尼松龙注射液和地塞米松注射液。醋酸泼尼松龙注射液、曲安奈德注射液和复方倍他米松注射液虽有国内红斑狼疮的适应证，但其用法仅限于肌注或关节腔注射，不能用于静脉使用。
地塞米松片国内说明书适应证为「主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病，严重的支气管哮喘，皮炎等过敏性疾病，溃疡性结肠炎，急性白血病，恶性淋巴瘤等」，未专门列出 SLE（表 2）。由于地塞米松属于长效类激素，长期口服对下丘脑－垂体－肾上腺轴的影响较大，目前指南已不主张长期使用地塞米松等长效和超长效激素用于治疗 SLE。
2. 免疫抑制剂
（1）口服 CTX
CTX 是治疗重症 SLE 的有效药物之一，尤其是在 LN 和血管炎的患者中，CTX 与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。目前普遍采用的标准 CTX 冲击疗法是从经典的美国国立卫生研究院（NIH）方案演变而来的，即每次使用 CTX 0.5～1.0 g /m2 体表面积静脉滴注，每 3～4 周 1 次。
多数患者 6～12 个月后病情缓解，其后每 3 个月 1 次，维持 1～2 年。2012 年 ACＲ关于 LN 的诊疗指南推荐 CTX 作为Ⅲ型/Ⅳ型 LN 患者诱导期的一线免疫抑制剂之一，其用法除前述 CTX 冲击疗法外，还有低剂量 CTX 方案，即欧洲方案，每次静脉用 CTX 0.5 g，每 2 周 1 次，共 6 次。
2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）关于 LN 治疗的指南推荐的Ⅲ型和Ⅳ型 LN 诱导治疗除前述 2 种静脉用 CTX 方案外，还增加了口服 CTX 方案，即 1.0～1.5 mg/kg/d（最大剂量 150 mg /d），诱导缓解一般 2～4 个月。目前国内临床还有 CTX 0.2 g 隔天 1 次静脉注射的小剂量脉冲疗法。
进口 CTX 注射剂（安道生）说明书有 SLE 适应证，国产 CTX 注射剂的说明书无 SLE 适应证。口服的环磷酰胺片及复方环磷酰胺片（每片均含 CTX 成分 50 mg）均无 SLE 适应证。CTX 有骨髓抑制的风险，使用前后建议监测血象，尤其白细胞。对于胃肠道反应明显者，可在 CTX 治疗前应用中枢止呕药物。
CTX 治疗后建议多饮水，以加速 CTX 排泄及降低出血性膀胱炎的风险。不建议长期使用 CTX，主要由于其对性腺的抑制（尤其是女性卵巢功能衰竭）以及少见的远期致癌作用，应向患者告知风险。SLE 病情缓解后进入巩固维持治疗阶段，可改用其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、MMF 等维持治疗，预防复发。
（2）MMF
MMF 可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。MMF 是多个指南推荐的另一种可用于Ⅲ型/Ⅳ型 LN 患者诱导期治疗的一线免疫抑制剂，也就是说，MMF 治疗 LN 的地位与 CTX 相当，也可用于经 CTX 治疗而病情未能缓解者。
2012 年 ACR 关于 LN 的诊疗指南提到由于非裔和拉美裔的美国 LN 患者对静脉用 CTX 的反应较白人和亚裔人差，因此建议非裔和拉美裔的美国Ⅲ型/Ⅳ型 LN 患者首选 MMF 作为诱导期治疗药物；并且对于无增殖型病变的单纯Ⅴ型 LN 伴肾病范围蛋白尿（＞3 g /24 h）患者，推荐使用激素（泼尼松 0.5 mg/kg/d 或其它等效剂量的激素）联合 MMF 诱导治疗（A 级证据）。
与 CTX 不同的是，MMF 不仅可用于 LN 诱导缓解期，还可用于巩固治疗期。然而，值得注意的是，随着 MMF 剂量增加，感染的风险也随之增加，因此 ACＲ指南特别指出，亚裔人 MMF 的剂量（建议每日 MMF 不超过 2 g）要低于非亚裔人（建议每日不超过 3 g，C 级证据）。
另外， 2008 年 EULAＲ 关于 SLE 治疗推荐对于治疗无反应或激素不能减至较低维持量的 SLE 患者，MMF 是可选用的免疫抑制剂之一。
目前国内外使用 MMF 治疗 SLE 属于说明书外用法，而美国 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库仅推荐 MMF 治疗 LN，而无用于治疗 SLE 其他表现的依据及其等级。国内 MMF 的药品包括骁悉、顺友、赛可平、扶异、吗替麦考酚酯分散片等，常用剂量为 1～2 g /d，分 2 次口服。
MMF 常见的副作用包括消化道症状、血液系统损害和感染。消化道症状主要是与剂量有关的恶心、呕吐、腹泻，多呈自限性，停药后可恢复；严重者可出现胰腺炎和出血性胃炎。血液系统损害常表现为贫血和白细胞减少，其中贫血常发生于 MMF 治疗后 30 d 内，通常在 1 周后缓解；白细胞减少一般出现在治疗后 30～180 d，但多无临床意义。
常见感染包括尿路感染、系统感染、巨细胞病毒感染、疱疹病毒感染等，个别患者可能发生严重的威胁生命的感染。
（3）MTX 2008 年 EULAR 推荐，对于治疗无反应或激素不能减至较低维持量的 SLE 患者，MTX 也是可选用的免疫抑制剂之一。2010 年国内指南指出，对于轻度活动的 SLE 患者使用 MTX 需权衡利弊；对于中度活动的 SLE 患者，MTX 推荐剂量为 7.5 ～15 mg /周，主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主者。
MTX 可口服或注射给药。目前国内注射用 MTX 可用于静脉注射、肌肉注射、鞘内注射等，国外说明书尚有皮下注射的用法。皮下注射 MTX 生物利用度高而副作用更低。目前 SFDA 及 FDA 均未批准 MTX 用于治疗 SLE，Thomson 有效性级别 ClassⅡa，推荐级别 ClassⅡb，证据强度 B 级（表 2）。
MTX 常见的副作用包括胃肠道反应、口腔粘膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制，偶见 MTX 所致的肺炎和肺纤维化。
（4）FK506
FK506 是比 CsA 有效 10～100 倍的神经钙调蛋白抑制剂，对传统治疗效果不佳的增殖型狼疮肾炎和狼疮膜性肾病有效。2012 年 KDIGO 关于 LN 治疗指南提出激素联合 FK506 和 MMF 多靶点治疗可作为备选的 LN 起始治疗方案，但证据十分有限。有前瞻性试验显示 FK506 诱导 LN 完全或部分缓解的疗效（≥ 6 个月）与 CTX 冲击疗法相当。
FK506 治疗 SLE 属于说明书外用法，且美国 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库亦未查到 FK506 治疗 SLE 的依据及其等级。国内 FK506 药品为普乐可复，常用剂量为 3～6 mg /d。Fk506 可能导致剂量相关的可逆性中毒性肾损害和血压升高，但发生率低于 CsA，其他有报导的不良反应包括儿童心肌病、焦虑、抽搐、谵妄和震颤、糖尿病以及高脂血症。
（5）沙利度胺
沙利度胺能够抑制炎症细胞的趋化和吞噬作用，抑制 TNF-α、IL-8 和 IL-12 等细胞因子的表达，稳定溶酶体膜，阻止中性粒细胞释放过氧化物，具有免疫抑制、抗炎、抑制血管生成等作用。2010 年国内指南推荐沙利度胺可用于对抗疟药不敏感的顽固性皮损。临床已证实沙利度胺可有效治疗包括皮肤型红斑狼疮在内的多种伴潜在自身免疫发病机制的炎症性皮损。
国内沙利度胺的商品名有反应停、爱然等，常用量为 50～100 mg /d。常见不良反应包括困倦、头晕、便秘、外周神经病变等，其中外周神经病变可能不可逆，一旦出现必须停药。该药有严重的致畸作用，故对育龄患者，无论女性还是男性，使用时均须避孕，停药 3～6 个月方可计划怀孕。
（6）苯丁酸氮芥
苯丁酸氮芥为芳香族氮芥衍生物，属烷化剂，可破坏细胞 DNA 的复制。有文献报道在无对照的临床试验中观察到糖皮质激素联合苯丁酸氮芥对难治性 V 型狼疮肾炎有效。国内苯丁酸氮芥的商品名为留可然，常用量为 0.1～0.2 mg/kg/d，持续 8～12 周。常见不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、血管神经水肿、癫痫、运动紊乱、肝功能损伤、不育等。
苯丁酸氮芥治疗狼疮性肾炎属于说明书外用法，且美国 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库亦未查到相应的依据及其等级，国内外指南均未将其列入常规治疗方案，应在无替代方案时方予以考虑，并向患者告知风险，征得知情同意。
（7）长春新碱
长春新碱可抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期，还可干扰蛋白质代谢及抑制 RNA 多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。有文献报道激素联合长春新碱治疗 SLE 合并重症血小板减少有效率 62%。常用量为 0.03～1.4 mg·m2/w 静注，最大剂量 2 mg，4 周 1 疗程。
常见不良反应包括神经系统毒性，累及外周神经、内脏神经系统、脑神经; 骨髓抑制、消化道反应较轻，局部组织刺激及脱发等。长春新碱治疗 SLE 合并血小板减少属于说明书外用法，且美国 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库亦未查到相应的依据及其等级，国内外指南均未将其列入常规治疗方案，应在无替代方案时方予以考虑，并向患者告知风险，征得知情同意。
3. 丙种球蛋白
静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）不仅对 SLE 本身具有免疫治疗作用，还具有非特异性抗感染作用，对于使用大剂量免疫抑制剂的患者有一定防治感染的作用。2010 年国内指南将 IVIG 作为重度活动型狼疮的治疗药物之一，尤其对重症血小板减少性紫癜有效，剂量为 0. 4 g/kg/d，静脉滴注，连续 3～5 d 为 1 个疗程。
4. 利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种抗 CD20 的嵌合人/鼠单克隆抗体，能清除 B 细胞，使多数患者出现至少持续 4～12 月的外周血 B 淋巴细胞减少，但其治疗效果并不完全与 B 细胞清除相关。2012 年 ACR 指南建议，在诱导治疗 6 个月后肾炎未得到改善甚至恶化的 LN 患者，或 CTX 和 MMF 治疗均失败的患者，可考虑使用利妥昔单抗。
已在一些非对照性试验中被用于常规治疗无法达到病情缓解的多种 SLE 表现（肾、中枢神经系统、血细胞减少、浆膜炎、抗磷脂抗体综合征）。诱导缓解的治疗方案为 375 mg /m2 体表面积，静注，每周 1 次，共 4 周；或 1000 mg，静注，2 周后重复 1 次。
其常见不良反应包括发热、寒战、头痛、乏力、皮疹、恶心、呕吐、喉头水肿、低血压等，常于首次用药后 30～120 min 内出现，缓慢输注或暂停输注可缓解。严重不良反应少见，少数患者可于首次输注时出现原有心绞痛或心衰加重。
附：关于依据等级的说明
已批准的适应证：指我国国家食品药品监督管理局（SFDA）已批准的，在该药品说明书中明确列举的适应证。
依据等级：指该「药品说明书之外的用法」的循证医学证据情况，主要包括国内的临床诊疗指南和国际循证医学证据 2 部分内容。对「说明书之外的用法」在临床使用中的有效性、是否推荐和证据等级等 3 方面信息进行了详细的描述。Thomson 有效性等级包括治疗有效、证据支持有效、有效性具有争议和治疗无效 4 个等级，有效性等级是依次减弱，具体含义见表 3。
推荐等级包括推荐使用、大多数情况下推荐使用、在某些情况下推荐使用、不推荐使用和不明确 5 个等级，推荐等级是依次减弱，具体含义见表 4。证据等级：包括 A 类、B 类、C 类和没有证据 4 类，证据等级是依次减弱，具体含义见表 5。
参加本共识制定的专家：
戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院）、伍俊妍（中山大学孙逸仙纪念医院）、陶怡（广州医科大学附属第二医院）、李天旺（广东省第二人民医院）、林昌松（广州中医药大学附属第一医院）、林小军（广州市第一人民医院）、罗日强（广东省人民医院）、潘云峰（中山大学附属第三医院）、孙尔维（南方医科大学附属第三医院）、王庆文（北京大学深圳医院）
肖长虹（南方医科大学中西医结合医院）、谢彤（广东医学院附属第一医院）、许韩师（中山大学附属第一医院）、于清宏（南方医科大学珠江医院）、曾华松（广州市妇女儿童医疗中心、广州市儿童医院）、陈孝（中山大学附属第一医院）、黄红兵（中山大学肿瘤防治中心）、何艳玲（广州市妇女儿童医疗中心、广州市儿童医院）、刘世霆（南方医科大学南方医院）
梅清华（广东省第二人民医院）、唐洪梅（广州中医药大学附属第一医院）、王若伦（广州医科大学附属第二医院）、魏理（广州医科大学附属第一医院）、吴琳（广州市第一人民医院）、吴晓松（暨南大学附属第一医院）、吴新荣（广州军区广州总医院）、杨敏（广东省人民医院）、张永明（中山大学附属第三医院）、莫颖倩（中山大学孙逸仙纪念医院）、林茵（中山大学孙逸仙纪念医院）
注：本文由广东省药学会风湿免疫用药专家委员会制定，发表在《Pharmacy Today》杂志 2014 年 9 月第 24 卷第 9 期。
