大环内酯类抗菌药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，也是大环内酯类药物家族中的一个重要类别，其代表药物为红霉素。近年来有越来越多的研究表明，除了抗菌以外，该类抗菌药物还具有不依赖于其抗菌作用和非甾体活性的抗菌外作用。
2017 年中国呼吸科专家组在查阅近年国内外重要文献的基础上，发布了《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》，系统阐述了该类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病治疗中的重要或潜在价值。
本文为《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》读书笔记，完整版共识全文请查看《中华内科杂志》2017 年 7 月第 56 卷第 7 期。
大环内酯类药物概述
按化学结构，常见的大环内酯类抗菌药物包括：12 元环（如酒霉素）、14 元环（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素）、15 元环（如阿奇霉素），以及 16 元环（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素）等多种亚类。其中，14 元环、15 元环药物的抗菌外作用最明显。
大环内酯类抗菌药物主要作用于细菌核糖体 50S 亚基，通过抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用，临床常用于治疗肺炎链球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道和软组织感染，且对嗜肺军团菌、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、幽门螺杆菌 (克拉霉素) 和部分立克次体也有效。
大环内酯类药物的抗菌外作用及其机制
除抗菌作用以外，具有抗菌外作用的大环内酯类抗菌药物还可产生以下效应：
1. 通过抑制微生物粘附、阻断细菌毒性因子作用、减少细菌外毒素、生物膜或酶生成等机制，产生免疫调节作用；
2. 通过抑制中性粒细胞浸润及弹性蛋白酶产生、提高自然杀伤细胞活性、抑制炎性细胞及其细胞因子和炎性介质释放等机制，发挥抗炎作用；
3. 通过抑制气道黏液高分泌、促进支气管上皮细胞纤毛运动、改善多种慢性气道疾病的气道功能，减少呼吸道感染的反复发生。
4. 通过抑制细胞间黏附分子-1 上调而发挥抗病毒作用，并能抑制病毒感染触发的促炎细胞因子生成。
5. 红霉素等大环内酯类抗菌药物能升高组织蛋白去乙酰化酶 2 水平，恢复吸烟患者的激素敏感性；克拉霉素可抑制 IL-17 和 TNFα 活性，在激素不敏感性过敏性气道疾病中发挥抗炎作用，进而产生激素节省效应，减少激素依赖或抵抗性哮喘患者的激素用量。
大环内酯类药物抗菌外作用的临床应用
1. 治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）：现已证实红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等 14 元及 15 元环药物对 DPB 有效；而 16 元环药物对 DPB 无效。
（1）DPB 诊断确立后，应尽快口服大环内酯类抗菌药物，早期治疗效果较好。用药方案包括：红霉素，每日 400/600 mg。如红霉素无效或无法耐受，可选择克拉霉素，每日 200/400 mg（国内剂型为 250 mg），或罗红霉素每日 150/300 mg。
（2）一般用药 2～3 个月可有明显疗效，建议疗程至少 6 个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少 2 年的持续治疗。
（3）经治 2 年后，如临床、肺功能及影像学表现明显改善，或病情稳定、日常活动无明显受限，可结束治疗；如果停止药后病情反复，可重新开始治疗；
（4）对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果红霉素治疗有效，建议疗程在 2 年以上。
应用红霉素治疗后，DPB 患者的 5 年生存率已从原来的极低上升至 90% 以上。而且早期诊断、早期治疗，有治愈可能。此外，我国的慢性支气管炎和支气管扩张患者中可能存在一定数量的 DPB 患者，应提高对该病的认识和警惕。
2. 治疗慢性鼻-鼻窦炎（CRS）：目前认为，CRS 是多因素相互作用引起的一组异质性疾病。细菌生物膜形成可能是复发和难治性 CRS 发生并持续存在的一个重要因素。而大环内酯类抗菌药物的抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌、抑制细菌生物被膜形成等作用，可显著改善 CRS 的预后。
（1）罗红霉素每日 150 mg 口服治疗 3 个月，可显著改善患者的 CRS 症状评分及炎症指标。慢性鼻窦炎伴鼻漏或鼻后漏患者使用克拉霉素治疗 6 个月，可使部分患者免于鼻内镜手术。
（2）据研究，不同表型 CRS 对大环内酯类药物的治疗反应存在一定差异，提示 CRS 患者使用大环内酯类药物治疗之前需进行分型。
（3）欧洲相关指南认为长期服用大环内酯类药物（如克拉霉素）治疗慢性鼻窦炎，可取得等同于手术或应用激素的疗效，推荐将其用于不伴有鼻息肉，且 IgE 正常 CRS（A 级推荐），或伴有鼻息肉 CRS（C 级推荐）的治疗，而未推荐其他抗菌药物。
（4）中国 CRS 诊断和治疗指南（2012 年版）认为，14 元环大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用，可用于不伴有鼻息肉、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸性粒细胞增多、IgE 正常、变应原检测阴性的非变应性 CRS 患者。
CRS 患者可使用小剂量大环内酯类抗菌药物（1/2 的常规剂量，如克拉霉素，250 mg/d）长期口服，疗程不短于 12 周。不推荐鼻内镜手术后常规使用大环内酯类药物，但对于术后 4 周以上，鼻黏膜仍呈持续充血、肿胀并伴有脓性分泌物的患者，可考虑使用。
3. 治疗支气管扩张：大环内酯类抗菌药物因同时具备抗菌与免疫调节双重特性，在该病治疗中受到越来越多的重视。
（1）有多项研究证实，长期使用大环内酯类抗菌药物治疗支气管扩张症，能抑制多种炎症因子表达，抑制气道黏液分泌，降低气道高反应性，减少患者痰量和急性加重次数，进而改善其肺功能及生活质量。
（2）此前研究多使用小剂量红霉素（500 mg，2 次/d），或阿奇霉素（1 000 mg，每周 1 次），或罗红霉素（小儿 4 mg/kg，2 次/d），疗程 8～12 周。
（3）考虑到大环内酯类抗菌药物治疗该病的用法、用量、疗程均不一致，且存在一定不良反应，目前不推荐其常规用于支气管扩张症。
4. 治疗肺囊性纤维化：大环内酯类抗菌药物因其抗炎、免疫调节、减少气道黏液分泌等作用，可减少患者症状急性发作，改善其气道阻塞及肺功能。
（1）国外有研究表明，阿奇霉素对有慢性铜绿假单胞菌感染史囊性纤维化患者的疗效优于无该菌感染史的患者。推测可能与该类药物抑制细菌生物膜的形成有关。
（2）目前美国囊性纤维化委员会推荐年龄>6 岁，且有铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者使用大环内酯类抗菌药物治疗。英国推荐对传统治疗效果不佳的该病患者均使用阿奇霉素。
对于临床确诊的囊性纤维化，可考虑使用低剂量大环内酯类抗菌药物，如克拉霉素 250 mg/d，疗程 2 周～1 年。但其疗效与安全性尚需多中心研究来印证。
5. 治疗重症哮喘：有研究显示，阿奇霉素对哮喘模型的气道炎症，特别是中性粒细胞炎症，有抑制作用，且这种作用与其抗菌效果无关。但大环内酯类抗菌药物治疗哮喘的临床研究结果并不一致。
（1）对非重症哮喘的一些小样本临床研究显示，大环内酯类抗菌药物治疗可改善患者的无症状天数、发作次数、生活质量等指标，但不能改善肺功能。而对重症哮喘的多中心临床研究发现，在常规治疗基础上加用小剂量阿奇霉素治疗 6 个月，不能改善患者的哮喘急性加重率。尽管，该研究的亚组分析提示，其对中性粒细胞性重症哮喘可能是有效治疗方法。
（2）新发表的欧洲呼吸病学会/美国胸科学会重症哮喘指南，不推荐将阿奇霉素用于重症哮喘的治疗，依据是此类治疗的循证证据并不充分，可能增加细菌对该类药物的耐药风险，且临床获益较小。
（3）中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的「难治性哮喘诊断与处理专家共识」认为，小剂量大环内酯类药物可能对中性粒细胞性难治哮喘有益。但今后应有更多设计良好、样本更大的多中心研究来加以验证。
6. 治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）：克拉霉素、红霉素和阿奇霉素等大环内酯类药物，可通过其抗菌、抗炎和免疫调节作用，减少 COPD 急性加重发作。
美国胸科学会/欧洲呼吸病学会的 COPD 共识意见还认为，长期应用大环内酯类药物能增强患者的巨噬细胞吞噬活性和抗病毒效应。
（1）随机对照和 Meta 分析研究均证实，长期应用大环内酯类抗生素能显著减少 COPD 患者急性加重风险和急性加重持续时间，进而改善其生活质量。
（2）目前建议的用法为：阿奇霉素 250～500 mg，每周 3 次（隔日 1 次）；红霉素 125 mg，3 次/d，或 250 mg，2 次/d；克拉霉素 250 mg，2 次/d。已有研究证实，该类药物需要 6～12 个月的长期使用方能有效；如无明确不良反应，还可应用更长时间。
7. 治疗隐源性机化性肺炎：该病是一种无明确致病原或其他临床伴发疾病的机化性肺炎，对激素治疗反应较好，但往往需较长时间起效，容易引起不良反应。
此前有研究显示，轻症隐源性机化性肺炎单用大环内酯类抗生素治疗 3～14 个月后，可使 80% 患者的症状缓解，另 20% 患者在添加激素治疗后也有症状改善。
而共识认为，大环内酯类药物治疗该类肺炎仍缺乏对照研究，证据等级较差。对于其轻症患者可尝试单用小剂量大环内酯类抗菌药物治疗 3～6 个月，而复发性患者不建议单独使用。
8. 用于呼吸道病毒感染：有研究表明，克拉霉素对流感病毒、人呼吸道合胞病毒感染有抑制作用，并能预防其继发细菌感染。但该类药物在鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒感染中的临床获益，目前仍存在争议，有待进一步研究证实。
长期应用大环内酯类药物的注意事项
1. 该类药物在肝脏代谢，肝功异常时应慎用，建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用，药物使用不受肾功能影响。
2. 该类药物经细胞色素 C 氧化酶 P4 同工酶 CYP3A 代谢，是其强效抑制剂，会增加受此酶代谢的其他药物血清浓度，如他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林等，合用时需谨慎。该类药物也可抑制 P-糖蛋白活性，进而增加地高辛毒性。
3. 本类药物可引起 QT 间期延长，并可能导致尖端扭转性室速，甚至室颤或猝死，其发生率虽属罕见，但具致命性。因此，对包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病在内的基础心血管病风险较高患者，应避免使用。
4. 长期使用该类药物可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣，但这类不良反应少见，且呈剂量依赖性。临床应用时，应定期观察心电图和听力改变。
5. 目前克拉霉素使用时间最长的研究来自日本。该项前瞻性开放标签研究共纳入了 10 例 DPB 患者，并给予克拉霉素 200 mg/d，治疗 4 年。结果显示，治疗 6 个月后患者的肺功能和 PaO2 显著改善，且在随访期内保持稳定直至研究结束。研究期间无不良事件发生。
6. 长期应用该类药物存在细菌耐药风险，既往 10 年中其细菌耐药率已成倍增长，且药物处方量与细菌耐药率显著相关，也值得临床关注。
