一边是海水，一边是火焰！
对于全球药王修美乐（阿达木单抗）来说，一方面，全球销售业绩屡创新高，2018 年有望突破 200 亿美元，成为全球首个销售破 200 亿美元大关的单一药物，并连续 7 年蝉联全球处方药「冠军」；另一方面，仿制者众多，目前已有 4 款阿达木单抗生物类似物：Amgevita（安进）、Imraldi（三星 Bioepis）、Hyrimoz（山德士）、Hulio（迈兰/协和发酵麒麟）在欧洲上市，还有多家在申请上市的路上，另有 2 款：百奥泰及海正药业在中国药监局（NMPA）申请上市。
对于修美乐的「仿制者」来说，一方面，多家企业的产品在欧洲获批上市的消息令人振奋，另一方面，面对修美乐的「专利长城」，已有 6 家企业（费森尤斯卡比、安进、三星 Bioepis、迈兰、山德士、Momenta）败下阵来，被迫与修美乐的拥有者——艾伯维先后达成了和解协议，以换取在欧洲尽快上市的许可；另外，远远高于化学仿制药的仿制难度，使得生物类似物达不到原研药的药效水平，也让患者望而却步，仿制者们前路漫漫。
「全球药王」与仿制者们背后，隐藏着鲜为人知的「冰火秘密」！就让我们来逐一「解密」吧。
生物制剂的「专利长城」不是你想破就能破
作为全球处方药连续多年的「王者」，修美乐能取得如此优秀的成绩，首先得益于产品本身的独特性——今年诺贝尔化学奖花落英美科学家的研究成果——「多肽和抗体的噬菌体呈现」，运用这项研究成果，人类可以使用噬菌体呈现新的蛋白质。Gregory Winter 使用噬菌体呈现技术定向演化抗体，制造新型药物。修美乐正式第一个使用该技术研发的药物，于 2002 年被批准用于类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病。而修美乐，正是第一个基于这种方法研发出的药物。诺奖技术生产的药品，无疑是众多仿制者们无法比拟的。
作为一种独特的生物制剂，修美乐在免疫疾病领域拥有超多的适应症，目前已在全球获批 15 个适应症，在中国目前已获批 3 个适应症，分别是类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及银屑病 。
为了尽可能延长「药王」宝座的保质期，修美乐在全球申请了多项专利，涵盖化合物、制剂、制备工艺、适应症、使用方法等多个领域，构建起一道专利领域的「万里长城」，并且其中有多重组合专利，它们的到期日期普遍在 2022～2034 年之间，任何公司想要仿制修美乐，要么绕开后续专利申请，要么等待专利到期。在 2016 年 12 月，修美乐的化合物专利在美国失去专利保护，到 2018 年 10 月，其在欧洲也将失去化合物专利保护。然而，即便修美乐的化合物专利到期，它依然受荫于其工艺和制剂等 51 项专利。
由此，仿制者们要攻破修美乐的「专利长城」，难上加难。
流程决定药物：生物类似物与化学仿制药的 N 个不一样
与小分子的化学药品不同，生物技术产品的分子量较大且结构复杂，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，再加上目前可行的分析方法有限，因此难以通过有限的比较研究来完全确认不同企业产品之间的一致性。而生物制剂生产具有独特性，需要在特定的条件之下，采用多种生物技术，经过复杂的蛋白质转录和修饰、纯化步骤制成，涉及生物过程和生物材料 。
全人源单克隆抗体类药物, 是目前最先进的生物制剂，其主要成分是蛋白质，而蛋白质具有独特的四级结构，其复杂的作用方式目前无法准确复制，即便是非常小的工艺差异都会造成蛋白质三维结构的改变，足以对其生物活性和免疫原性反应产生巨大影响。另外，生物制剂质量控制具有很大的可变性，生产条件（如剂型、操作、储存）的不同也可影响生物制剂的生物活性，最终导致疗效和安全性不同。因此，生物制剂的生产过程是控制产品质量的关键因素，任何环节的疏忽都可影响其安全性和有效性 。
由此看来，生物制剂的不同生产批次间都可能存在差异。正因为如此，对于生物制剂的质量控制尤为严格。生物制剂从生产到出厂，包括运输等都需要非常严格的质量控制，这个与化学药物是截然不同的。另外，生物类似物的上市审批流程中，是允许不提供完整的具体产品、非临床和临床数据的。生物类似药能否做到与原研药的有效性一致，尚待更多的真实数据披露。
据悉，修美乐是全球首个全人源抗 TNF-α单克隆抗体，上市前进行了长达 16 年、超过 71 项临床试验，全球临床研究供纳入超过 23000 例患者。临床研究已发表超过 12 年安全性数据，部分数据成为国际上权威的科研资料，为疾病研究、药物开发都提供了很有价值的参考。生物类似药能否像原研药般具有稳定的长期安全性，目前还不得而知。
专利权和解是仿制者们与修美乐共舞的「药方」
显然，在反复揣摩及碰撞修美乐的「专利长城」防线之后，实力强大的仿制者们明智地选择了「竞合之道」——敬畏修美乐的专利权，与其拥有者艾伯维进行谈判，以各种合作方式，换取其产品快速上市。
日前，艾伯维与美国麻省坎布里奇的制药公司 Momenta 就后者开发的阿达木单抗生物仿制药相关的知识产权诉讼达成了和解。根据和解协议条款，Momenta 公司的阿达木单抗产品在欧洲市场获得欧盟委员会批准后即可上市，而在美国市场被允许最早可在 2023 年 11 月 20 日登陆市场。
此次与 Momenta 和解，也是艾伯维在捍卫修美乐专利权方面实现的 6 连胜。之前，艾伯维已先后与安进、三星 Bioepis、迈兰、费森尤斯卡比、山德士达成和解协议。
另外，除了以多种方式阻止仿制者们快速冲破「专利长城」防线之外，修美乐也试图通过优化剂型、提升「性价比」、研发修美乐「升级版替代者」等方式，抗衡仿制者们的冲击。
艾伯维执行总裁 Richard A. Gonzalez 曾公开表示，有信心保持修美乐的持续增长。他还进一步透露对修美乐保持乐观的原因：目前患者、医生及支付方认可修美乐在免疫方面疾病的治疗效果及其「性价比」，同时艾伯维还将继续优化修美乐的剂型，提高患者治疗依从性。同时，艾伯维还在加大在免疫治疗药物产品线的研发力度，目前多个在研产品，都有可能成为修美乐的「升级版替代者」。
