十几年前，一种可与BCR-ABL融合蛋白产生相互作用的特异性抑制剂药物—伊马替尼，被引入到慢性髓性白血病(CML)的治疗中。该药不仅戏剧性地改变了研究者对酪氨酸激酶作为癌症药物作用靶点的理解（虽然在自然界中这一蛋白激酶域较为保守），而且对于在实体肿瘤如肺腺癌及造血系统癌症中该药的新分子机制和耐药性机制，研究者也不再陌生。癌症药物对肿瘤细胞生存模式的损害形成了一种选择压力，而对药物产生耐药性的复合物的表达模式变化构成了大部分癌症遗传不稳定性的基础。
大部分全身性癌症的治疗史就是一个对癌症化疗药物耐受性机制不断加深理解的过程，这种机制总是特异性地针对某一类或另一类癌症药物。然而，近来一些研究应用更复杂的技术，成功地揭示了一些多效性的耐药模式，这些模式与大多数非特异性细胞毒性药物相关；它们包括药物转运机制的改变，肿瘤细胞凋亡，DNA损伤应答，肿瘤微环境改变，以及肿瘤干细胞功能等。
全身性癌症的治疗耐受性或者在治疗开始后不久即出现（原发性耐受），或者经初始治疗获得反应后出现（获得性耐受）。针对细胞毒性化疗药物或分子靶向药物的原发性药物耐受依然是一个无法解决的难题，其原因在于它涉及到超范围的潜在耐受性机制。在过去的15年里，随着第一代靶向癌症药物（CML药物伊马替尼，乳腺癌药物曲妥珠单抗，肺癌药物厄洛替尼）成为常规临床实践的一部分，获得性药物耐受的出现途径已经显著改变。上述药物与特异性的、有限的分子如细胞表面受体，ATP结合域，以及激酶活化位点（经常具有已知的结构和构象）相互作用。因此可以通过对肿瘤活检样本进行DNA分子测序，以确定当药物耐受性开始形成时是否出现遗传或表观性改变。
这些技术与敏感性RNA或蛋白质技术一起，提示药物耐受性的特异性通路和治疗策略的潜在改变对于个体患者可能是有效的。对于广谱性细胞毒性分子药物而言，临床药物耐受结构层面的分子机制的快速确定是困难的，应用生物化学的现代工具及体外毒理学检查技术，也许可以使特征明确的靶向药物的研发工作按照时间表顺利完成。
本期杂志中，Cortes等人为现阶段癌症药物的研发提供了典范。基于他们多中心、2期临床试验的结果，ponatinib，这种第三代突变型和野生型BCR-ABL融合蛋白的共同抑制剂药物被FDA授予快速审查资格，以期用于既往酪氨酸激酶抑制剂耐受性CML或费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病患者，或对上述药物产生不可接受的毒副作用的患者。从形成概念到获得FDA批准，用于伊马替尼耐受性CML患者的第二代酪氨酸激酶抑制剂药物的研发共耗费了不到5年的时间。而ponatinib的酝酿期更短，它可避免因ABL激酶域第315位点苏氨酸-异亮氨酸突变(T315I)而引起的耐药，这一突变常见于对伊马替尼或其他CML酪氨酸激酶抑制剂治疗药物（达沙替尼或尼洛替尼）不再产生反应的患者。
不管T315I位点的突变状态如何，超过一半的酪氨酸激酶抑制剂耐受性慢性期CML患者可出现长期的（超过12个月）的细胞遗传学反应。不管是否携带已知的耐受性突变，接受ponatinib治疗并获得高水平的临床裨益的患者都与相当高频率的动脉血栓形成和其他严重性静脉不良事件相关。随后的相关试验中也证实了ponatinib存在严重的毒性反应，因此ponatinib治疗方案应慎重应用于那些无其他治疗选择的患者人群，并权衡心血管毒性反应的潜在风险及治疗获益。
这款药物的作用和毒性机制还需要进一步的研究。勿庸罗置疑的是，这一足以改变临床实践的药物试验将对未来的癌症药物研发产生重要影响。本研究证实了造血系统癌症组织样本和实体肿瘤样本的常规分子特征分析对于优化治疗选择的重要性。它也为从快速确定靶向药物的新耐受性机制到同样快速地确定靶向这些机制的分子结构并将这些复合物快速推向临床应用提供了范例。最后，展望未来，对于ponatinib产生耐受性的癌症分子机制的持续探索，将会使我们加深对CML生物学机制的了解。
