癌症疫苗：研发成功率倒数第一

2003-2011 年间，全球药企共研发了 41 个癌症疫苗，只有 1 个经 FDA 批准上市，I 期、II 期、III 期、注册阶段的成功率分别 50.0%、39.5%、8.3%、100.0%，从进入临床研究到上市的总成功率为 1.6%，居各类药物研发成功率倒数第一。

FDA 目前批准了 3 个针对癌症的疫苗，分别是 Cervarix、Gardasil、Sipuleucel-T，前两个都是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，不能说是真正的癌症疫苗。Sipuleucel-T 确实是按疫苗原理来设计的，但由于临床试验方案的缺陷，无法判断该药是否真的按疫苗机制来抗癌的。以下是几个代表性癌症疫苗：

1. 宫颈癌疫苗：Cervarix、Gardasil

宫颈癌疫苗是 FDA 首先批准的癌症预防性疫苗，包括 GSK 的 Cervarix 和默沙东的 Gardasil，Cervarix 是 HPV-16/HPV-18 二价疫苗，Gardasil 是 HPV-6/HPV-11/HPV-16/HPV-18 四价疫苗。据说 HPV-16/HPV-18 导致了 70% 的宫颈癌、80% 的肛门癌、60% 的阴道癌、40% 的外阴癌，而 HPV-6/ HPV-11 导致了 90% 的生殖器疣。严格来说 HPV 疫苗算不上癌症疫苗，只是一种病毒疫苗，这种抗癌机制推广不到其他肿瘤适应症。

2. 前列腺癌疫苗：Sipuleucel-T

Dendreon Corporation 的 Sipuleucel-T 是 FDA 批准的首个癌症治疗性疫苗，2010 年获批上市用于转移性去势抵抗前列腺癌。其原理是采集患者抗原呈递细胞（antigen-presenting cell， APC），用 PAP-GM-CSF（前列腺癌抗原 PAP 与 GM-CSF 融合蛋白）激活，APC 摄取 PAP-GM-CSF 后加工成小肽片段并呈递到细胞表面，注入患者体内可激活 T 细胞免疫应答。

IMPACT 试验（N Engl J Med. 2010， 363， 411-422.）入组了 512 例患者，按 2：1 分成 Sipuleucel-T 组、安慰剂组，总生存期分别为 25.8 个月、21.7 个月（HR = 0.775， p = 0.032），36 个月生存率分别为 31.7%、23.0%。但现在仍然无法判断抗原 PAP 是否真的起了作用，也就是说不能肯定抗癌作用来自于疫苗还是 GM-CSF，更科学的试验方案应该是采用 GM-CSF 培养的 APC 作对照。

3. 肾细胞癌疫苗：HSPPC-96

HSPPC-96 (vitespen) 是 Antigenics Inc 开发的一种癌症个性化疫苗，取患者手术切除的肿瘤组织制备而成，含有热休克蛋白（heat-shock protein， glycoprotein 96），用于预防肾切除后复发，俄罗斯于 2008 年批准该药。

III 期临床（Lancet. 2008， 372， 145-154.）显示，HSPPC-96 组与安慰剂组随访 1.9 年时的复发率分别为 37.7%、39.8%（HR = 0.923， p = 0.506），回顾分析发现对于早期（I 期、II 期）肾癌患者，HSPPC-96 组与安慰剂组的复发率分别为 15.2%、27.0%（HR = 0.576， p = 0.056）。

Antigenics 试图将 HSPPC-96 推进欧美市场，结果中途折戟，对于来自于回顾分析的「阳性」结果，FDA、EMA 一般是不会认可的。Antigenics 公司股票一度涨到 13.92 美元，但现在还在 3.21 美元，目前正全力开发 HSPPC-96 用于胶质母细胞瘤，2013 年在 AANS 上公布的 II 期试验总生存期数据为 23.3 个月、14.6 个月。

4. 非霍奇金淋巴瘤疫苗：BiovaxID

BiovaxID (dasiprotimut-T biovest) 是 Biovest International 开发的个性化疫苗，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。其原理是通过活检采集患者肿瘤样品，获得癌细胞特异性抗原 idiotype (ID)，然后将 ID 偶联到载体蛋白 keyhole limpet hemocyanin (KLH)，注入患者体内刺激 T 细胞应答（Expert Opin Biol Ther. 2007， 7， 113-122.）。

2009 年 Biovest 公布了 BiovaxID 的 III 期临床数据（2009 ASCO Annual Meeting. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission： Phase III clinical trial results.），234 例新确诊且接受 PACE 化疗后，177 例达到完全缓解（CR/CRu），其中 55 例在接种前复发，4 例疫苗生产失败，1 例违反试验方案，最终 117 例患者符合条件参与试验，按 2：1 随机分成 BiovaxID+GM-CSF 组（n = 76）、KLH+GM-CSF 组（n = 41），两组无癌生存期分别为 44.2 个月、30.6 个月（HR = 0.62，p = 0.045）。

BiovaxID 虽然获得了 FDA 的快速通道、孤儿药资格，但一直未能获批上市，2014 年 1 月才向 EMA 递交上市申请。David Miller 有一篇题为「FDA Rejection Likely for Biovest」的分析文章，指出 BiovaxID 存在的种种问题，首先是该药生产前必须取患者肿瘤样品，生产起来比较困难；其次是试验规模太小，而统计学 p 值远大于 0.01，可以说是统计学陷阱。BiovaxID 公司股票一度上涨至 1.87 美元，目前仅为 0.02 美元，投资人损失惨重。

5. 非小细胞肺癌疫苗：MAGE-A3

MAGE-A3 全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。GSK 的疫苗是将 MAGE-A3 与流感嗜血杆菌蛋白 D 融合（US20100008980），刺激免疫系统特异性识别 MAGE-A3 并清除癌细胞。

II 期临床试验（J Clin Oncol. 2013， 31， 2396-2403.）结果一般，182 例 MAGE-A3 阳性 IB、II 期非小细胞肺癌患者经手术切除后，随机分成 MAGE-A3 组、安慰剂组，44 个月时复发率分别为 35%、43%，无疾病间歇期（HR = 0.75， p = 0.254）、无疾病生存期（HR = 0.76， p = 0.248）、总生存期（HR = 0.81， p = 0.454）均未达到统计学显着差异。

在这种情况下，GSK 仍然开展了 2312 例患者的 MAGRIT 试验（III 期），2014 年 3 月宣布未到达主要临床终点，随后决定终止 MAGRIT 试验。目前仍在进行治疗黑素瘤的 DERMA 试验，预计 2015 年出最终结果，2013 年 9 月曾宣布未达到一个主要临床终点。

6. 非小细胞肺癌疫苗：L-BLP25

L-BLP25 (tecemotide， Stimuvax) 是 Merck KGaA 与 Oncothyreon Inc 共同开发的癌症疫苗，它将肿瘤特异性抗原 MUC-1 包裹在脂质体中，刺激 T 细胞产生免疫应答。2007 年公布的 II 期临床数据显示，L-BLP25、对照组的 3 年生存率分别为 49%、27%，总生存期分别为 30.6 个月、13.3 个月。

START 试验（III 期）入组了 1513 例放化疗后疾病无进展的 III 期非小细胞肺癌患者，按 2：1 分成 L-BLP25 组、安慰剂组，总生存期分别为 25.6 个月、22.3 个月（HR = 0.88， p = 0.123）。回顾分析发现，对于同时放化疗的患者，L-BLP25 组、安慰剂组总生存期分别为 30.8 个月、20.6 个月（HR = 0.78， p = 0.016）；对于先后放化疗的患者，L-BLP25 组、安慰剂组总生存期分别为 19.4 个月、24.6 个月（HR = 1.12， p = 0.38），Oncothyreon 决定继续研究。

曾经有一位 ID 为 shirimx 的网友询问 L-BLP25 怎么样，分析是「虽然总生存期上有显著差异，但 54 个月时的总生存率是没什么差异的。」笔者今天收集资料时发现国外也有学者注意到了这点，Dr.West 在题为「The Ups and Downs of the START Trial with Stimuvax Immunotherapy」的文章中写道：

When you look at the survival curves in the lower figure，you can appreciate that the curves just happen to separate hugely in the middle，then converge by 4 years out. Unfortunately， this means that Stimuvax isn't curing patients，which is what we really hoped might happen. Instead，a subset of patients may be doing better for a few months，but it's not converting more potentially curable patients from "not cured" to "cured".

总的来说癌症疫苗是目前研发风险最大的领域，基本是谁碰谁死，虽然 FDA 批准了 Sipuleucel-T 用于前列腺癌，但这个药的机制可能不是原来的设想的疫苗，而是混在药物中的免疫调节剂 GM-CSF。目前失败的癌症疫苗已经有很多个，大多数败在 III 期临床，谁会成功呢？