新一波能直接征募免疫系统强大T细胞的癌症试验药物正在证明它们是对抗肿瘤非常有效的武器，对于这些抗击癌症的药物来说，它们可能转化成1000亿美元的全球市场。
但顶尖的肿瘤研究人员对这两种新兴技术却表示担忧，称在临床试验中已反复看到危险，包括潜在致命的被杀死肿瘤细胞有毒碎片的积聚及对健康组织产生损伤。如果这样的副作用不能得到控制的话，可能阻止监管机构对这些药物的批准，研究者及制药公司高管在采访中表示。
在一些试验中，这两种新途径，即CAR T细胞及双特异性抗体清除了40%-90%的已无其它治疗选择患者体内所有血液肿瘤的痕迹。这类药物可能为其生产商带来数百亿美元的年销售额，特别是如果它们还能清除这种绝症患者体内实体瘤的话。
CAR T细胞（嵌合抗原受体T细胞）是从体内移出来并通过基因工程与一种能识别特定肿瘤蛋白的抗体片段相结合的T细胞。T细胞是一种特别强大的抗击疾病的白细胞。这种结合的结果就产生了一种药物，其由杀伤力极大增强的T细胞与一种有肿瘤定位能力的抗体结合在一起。
双特异性抗体是一种拧在传统抗体上的Y型蛋白质，其有两个臂，可以抓住在癌细胞上发现的相同靶蛋白。双特异性抗体具有双功能，抗体的一个臂通常抓住癌细胞，而另一个臂抓住T细胞，从而使不共戴天的两个敌人接触。T细胞穿孔进入毗连的肿瘤细胞，然后注射入致命的酶。相比之下，传统抗体不能直接征募T细胞。
“直接在肿瘤细胞上释放具有杀伤力的T细胞可以使这些抗体的效力大大增强，”纪念斯隆凯特林癌症中心分子药理学主席Scheinberg博士如是称。投资者对这些治疗药物的兴奋已帮助提升了制药公司的兴趣，这其中包括安进及罗氏，这也帮助小公司如Kite制药、Juno Therapeutics及Bluebird Bio的股份飞涨。
“我们可以让对各种治疗药物、各种化疗合并用药失败，仅有2-6个月生存期的患者活下来。你给他们一款CAR治疗药物，然后在3-4周时间内你可以看到大量肿瘤消失，”Kite首席执行官Belldegrun称。该公司于去年6月上市，今年1月初其宣布与安进建立合作伙伴关系。
CAR T细胞可能要花费每位患者30万美元至50万美元，如果获得批准，这类药物可能成为世界上最昂贵的药物，这也在考验保险公司对这类药物的支付能力，E Squared资产管理公司的Funtleyder称。该避险基金拥有Kite制药的股份。双特异性抗体可能定价为20万美元或更高，他表示道。
这些试验药物的效力伴随着一些危险的潜在副作用。在杀死癌细胞的过程中，来自药物的炎症性化学成分及肿瘤细胞（叫细胞因子）被释放入血流中，可导致发烧、低血压及危及生命的快速心跳。
这些药物由于其独特的结构及作用机制，使得预测它们是否会迷路变得更难，美国FDA细胞、组织与基因疗轩队负责人George博士称，他表示CAR T药物或许是最令人感兴趣的新技术。
开发中的大多数CAR T细胞及双特异性抗体能通过一种在淋巴瘤和白血病细胞表面发现的特定蛋白CD19来识别血液肿瘤细胞。由于相同的蛋白也能在非癌症细胞上发现，所以这些药物可以跟踪并攻击健康组织。
“我们的最大担忧是偏离靶点的毒性，对此我们不能预测，我们不知道它的原因，”George称。如果那样的话，“我们可能要求制药商提供额外的信息，即毒性如何发生、发生毒性的器官是什么。”
驯服一款强效药物
研究者可利用抗炎药物驯服一些副作用，但不是总能成功。由Juno发起的一项CAR T细胞治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的研究在两位患者死亡后被暂时搁置。
抗体可以在数天或数周内排出体外，但工程化CAR T细胞与抗体不一样，它们有望在体内循环数年，甚至终生留在血流中，潜在提供持久的收益，但也还有风险。为了降低风险，研究人员正试图给CAR T细胞建立“自杀式开关”，在它们消灭所有癌症痕迹之后把它们关闭。
至少有30款双特异性抗体被认为正在开发当中，包括来自罗氏、强生、艾伯维及礼来的抗体。 越来越多的制药商还在竞相开发首款CAR T治疗药物，包括Kite、诺华、Juno、Cellectis及其合作伙伴辉瑞及Bluebird与其合作伙伴塞尔基因。
昂贵的治疗选择
去年12月，FDA批准了首款双特异性药物，即安进17.8万美元的Blincyto，这款药物用于对先前治疗药物没有应答的急性淋巴细胞白血病(ALL)。这种在儿童中盛行的癌症在美国每年大约会确诊6020例病例，其中约四分之一会死亡。
在安进研究中，患者对这款药物进行长达一个月的输注，约7个月之后，有三分之一的患者已检测不到癌症。对Blincyto的一个主要希望是，它可以让患者活到他们可以接受干细胞移植，这是他们最好的可能治愈的机会。
CAR技术可能还会拯救几乎没有治疗选择的患者。“如果医生和专家知道如何控制这一非常强大的药物，那么CAR T细胞可能会拯救成千上万的美国人，”Hershkowitz表示，他拥有Kite及CARs竞争开发商诺华的股份。
诺华的一项试验显示，30名患有ALL的儿童及成年人中有27名患者在以其CAR T药物治疗后再也没有疾病迹象。大约78%的患者在治疗6个月后仍然活着，同时在治疗后两年时疾病仍持续缓解。
但在研究中，每位患者出现了细胞因子释放综合征，包括27%的患者出现一种严重形式的综合征。“这当然需要观注与评价，”诺华细胞治疗药物全球主管Azam称。他仍相信，这款药物的收益提供了“令人叹服的可能会治愈患者的希望。”
罗氏旗下基因泰克单元正在进行一款双特异抗体中期试验，用于治疗头颈癌及结直肠癌。在临床前研究中，该公司还在研究十几款用于癌症、阿尔茨海默病及炎症性疾病的其它双特异抗体。基因泰克的一名高管Carter对这些药物的前景持谨慎态度。“现在谈论胜利还为时尚早，但有一点是值得乐观的，我们已找到如何进行下一步的工作。”
